Agresywne leki przeciwgorączkowe do obniżania gorączki w malarii ośrodkowego układu nerwowego

Pomimo ciągłych wysiłków na rzecz zwalczania, malaria pozostaje głównym wyzwaniem dla zdrowia publicznego w Afryce, gdzie co roku około 250 000 dzieci z malarią doświadcza urazu neurologicznego, który prowadzi do niepełnosprawności neurologicznej. W innych zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego (OUN) gorączka jest uznaną przyczyną pogorszenia wtórnego uszkodzenia neurologicznego i podejmuje się szeroko zakrojone wysiłki w celu uniknięcia hipertermii lub wywołania hipotermii w celu ochrony układu nerwowego. Dowody wskazują, że wśród dzieci z malarią ośrodkowego układu nerwowego wyższa temperatura podczas ostrej choroby jest czynnikiem ryzyka neurologicznych następstw infekcji. W związku z tym uzasadniona może być agresywna terapia przeciwgorączkowa, przynajmniej u dzieci z powikłaną malarią, u których występuje znaczne ryzyko uszkodzenia mózgu. Wcześniejsze badania kliniczne przeprowadzone głównie na dzieciach z niepowikłaną malarią i przy użyciu tylko jednego leku przeciwgorączkowego wykazały ograniczone korzyści w zakresie obniżenia gorączki; jednak żadne dotychczasowe badania nie dotyczyły leczenia gorączki malarii przy użyciu terapii podwójnych. Entuzjazm dla agresywnych środków zmniejszających gorączkę wśród klinicystów opiekujących się dziećmi chorymi na malarię został ograniczony przez odkrycia in vitro, że replikacja pasożyta malarii spowalnia w wyższych temperaturach oraz pojedyncze badanie kliniczne, w którym klirens pasożytów obwodowych był wolniejszy u dzieci leczonych z powodu gorączki. Jednak związek między temperaturą a zachowaniem pasożyta malarii jest złożony. Dodatkowe dane in vitro sugerują, że w temperaturach gorączkowych niezainfekowane krwinki czerwone (RBC) z większym prawdopodobieństwem przylegają do zakażonych RBC, pogarszając proces sekwestracji, zwiększając obciążenie pasożytami utrudniającymi mikronaczyniowy przepływ krwi w mózgu i być może przyczyniając się do trwającej immunopatogenezy w malarii OUN . W tym odkrywczym badaniu klinicznym dotyczącym agresywnej terapii przeciwgorączkowej dzieci hospitalizowane z powodu malarii ośrodkowego układu nerwowego zostaną losowo przydzielone do grupy standardowej opieki (acetaminofen co 6 godzin w przypadku temperatury ≥ 38,5ºC) w porównaniu z profilaktycznym stosowaniem paracetamolu i ibuprofenu co 6 godzin przez 72 godziny. To badanie potwierdzające słuszność koncepcji pozwoli określić, czy agresywna terapia przeciwgorączkowa skutkuje niższą średnią temperaturą maksymalną w porównaniu ze zwykłą opieką. Zostaną również zebrane seryjne ilościowe poziomy białka bogatego w histydynę 2 (HRP2), białka specyficznego dla P. falciparum, które ułatwia oszacowanie obciążenia pasożytami całego ciała i sekwestracji pasożytów OUN, aby wyjaśnić związek między stosowaniem leków przeciwgorączkowych a zachowaniem pasożytów in vivo. Wyniki tego badania określą, czy należy podjąć badanie kliniczne III fazy agresywnych leków przeciwgorączkowych do neuroprotekcji w malarii OUN u dzieci i młodzieży. Badanie to odbędzie się w Zambii i Malawi, gdzie wcześniejsza współpraca finansowana przez NIH pomogła w opracowaniu znacznej infrastruktury potrzebnej do przeprowadzenia badania klinicznego tego rodzaju.