En studie av tillegg av metronomisk capecitabin til standard adjuvant terapi hos høyrisiko HER2+ BC-pasienter (SMART)

Inklusjonskriterier:

• Opererbar HER2-positiv primær brystkreft i tidlig stadium
• Histologisk bekreftet invasivt brystkarsinom
• Høyrisikopasienter: gjenværende invasive lesjoner i kirurgiske prøver etter neoadjuvant behandling (ikke-pCR), lymfeknutepositiv, tumor maksimal diameter >2 cm. Hvis pasienten får neoadjuvant behandling, må systemisk terapi bestå av minst 6 sykluser med kjemoterapi, med en total varighet på minst 16 uker, inkludert minst 9 uker med trastuzumab og minst 9 uker med taxanbasert kjemoterapi. Pasienter kan ha fått et antracyklin som en del av preoperativ behandling i tillegg til taxan-kjemoterapi. Pasienter som får dosetette kjemoterapiregimer er kvalifisert, forutsatt at minst 8 uker med taxanbasert behandling og minst 8 uker med trastuzumab er gitt.
• Adekvat eksisjon: kirurgisk fjerning av all klinisk tydelig sykdom i bryst og lymfeknuter
• Kjent hormonreseptorstatus
• Signert skriftlig informert samtykke godkjent av studiestedets Institutional Review Board (IRB)/Ethical Committee (EC)
• Alder ≥ 18 år, Alder ≤ 70 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1

• Tilstrekkelig organfunksjon under screening, definert som:

  1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1200 celler/mm3
  2. Blodplateantall ≥ 100 000 celler/mm3
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; pasienter kan få røde blodlegemer for å oppnå dette nivået
  4. Serumkreatinin 1,5 øvre normalgrense (ULN)
  5. Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN
  6. Serum AST og ALT ≤ 1,5 ULN
  7. Serum totalt bilirubin (TBILI) ≤ 1,0 ULN (innenfor normale grenser), bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom, for hvem direkte bilirubin bør være innenfor normalområdet
  8. Serum alkalisk fosfatase (ALK) ≤ 1,5 ULN
  9. Screening av LVEF ≥ 50 % på ECHO eller MUGA etter å ha mottatt neoadjuvant kjemoterapi og ingen reduksjon i LVEF med mer enn 15 % absolutte poeng fra LVEF før kjemoterapi. Eller, hvis LVEF før kjemoterapi ikke ble vurdert, må screening LVEF være ≥ 55 % etter fullført neoadjuvant kjemoterapi.

  Jeg. LVEF-vurdering kan gjentas én gang i opptil 3 uker etter den første screeningsvurderingen for å vurdere kvalifikasjon.

• For kvinner som ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor): avtale om å forbli avholdende eller bruke enkle eller kombinerte prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 7 måneder etter siste dose studiemedisin.
• Negativ serumgraviditetstest for premenopausale kvinner inkludert kvinner som har hatt tubal ligering og for kvinner mindre enn 12 måneder etter begynnelsen av overgangsalderen
• Dokumentasjon av hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) serologier er nødvendig: dette inkluderer HB overflateantigen (HBsAg) og/eller totalt HB kjerneantistoff (anti-HBc) i tillegg til HCV-antistofftesting. Den siste serologiske testen må ha funnet sted innen 3 måneder før oppstart av neoadjuvant behandling. Dersom slik testing ikke er utført, må den utføres under screening.

Ekskluderingskriterier:

• Stadium IV (metastatisk) brystkreft
• Anamnese med tidligere (ipsi- eller kontralateral) brystkreft unntatt lobulær CIS
• Bevis på klinisk tydelig grov gjenværende eller tilbakevendende sykdom etter preoperativ terapi og kirurgi
• En samlet respons av PD ifølge utforskeren ved avslutningen av preoperativ systemisk terapi
• Behandling med ethvert legemiddel mot kreft innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene med unntak av passende behandlet CIS i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, stadium I livmorkreft eller andre ikke-brystmaligniteter med et resultat som ligner på de som er nevnt ovenfor
• Pasienter som strålebehandling vil bli anbefalt for behandling av brystkreft, men som det er kontraindisert for på grunn av medisinske årsaker (f.eks. bindevevsforstyrrelser eller tidligere ipsilateral bryststråling)
• Gjeldende NCI CTCAE (versjon 4.0) grad ≥ 2 perifer nevropati
• Anamnese med eksponering for følgende kumulative doser av antracykliner:

Doxorubicin >240 mg/m2, Epirubicin eller Liposomal Doxorubicin-Hydrochloride (Myocet®) >480 mg/m2 For andre antracykliner, eksponering tilsvarende doksorubicin >240 mg/m2

• Kardiopulmonal dysfunksjon som definert av ett av følgende:

Anamnese med NCI CTCAE (versjon 4.0) Grad ≥ 3 symptomatisk CHF- eller NYHA-kriterier Klasse ≥ II Angina pectoris som krever medisin mot angina, alvorlig hjertearytmi som ikke kontrolleres av adekvat medisin, alvorlig ledningsavvik eller klinisk signifikant klaffesykdom som ukontrollert høyrisikosykdom : dvs. atrietakykardi med hjertefrekvens > 100/min i hvile, signifikant ventrikulær arytmi (ventrikulær takykardi) eller høyere grad AV-blokk (annen grads AV-blokk Type 2 [Mobitz 2] eller tredje grads AV-blokk) Signifikant symptomer (grad ≥ 2) relatert til venstre ventrikkel dysfunksjon, hjertearytmi eller hjerteiskemi mens eller etter at du har mottatt preoperativ behandling.

Anamnese med en reduksjon i LVEF til <40 % med tidligere trastuzumab-behandling (f.eks. under preoperativ terapi) Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >180 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg) Bevis på transmuralt infarkt på EKG Behov for kontinuerlig oksygen terapi

• Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolsk sykdom; sårhelingsforstyrrelser; sår)
• For kvinnelige pasienter, nåværende graviditet og/eller amming
• Større kirurgisk prosedyre som ikke er relatert til brystkreft eller betydelig traumatisk skade innen ca. 28 dager før randomisering eller påvente av behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen
• Enhver kjent aktiv leversykdom, for eksempel sykdom på grunn av HBV, HCV, autoimmune leversykdommer eller skleroserende kolangitt. Pasienter som har positive HBV- eller HCV-serologier uten kjent aktiv sykdom, må oppfylle kvalifikasjonskriteriene for ALT, AST, TBILI, INR, aPTT og alkalisk fosfatase (ALK) ved minst to påfølgende anledninger, atskilt med minst 1 uke, innen 30 dagers screeningperiode.
• Samtidige, alvorlige, ukontrollerte infeksjoner eller kjent infeksjon med HIV
• Anamnese med intoleranse, inkludert grad 3 til 4 infusjonsreaksjoner eller overfølsomhet overfor trastuzumab eller murine proteiner eller noen komponenter i produktet
• Aktive, uløste infeksjoner ved screening som krever behandling
• Vurdering fra etterforskeren som ikke i stand til eller uvillig til å overholde kravene i protokollen