Uno studio sull'aggiunta di capecitabina metronomica alla terapia adiuvante standard in pazienti HER2+ BC ad alto rischio (SMART)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario primario operabile HER2-positivo in fase iniziale
• Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente
• Pazienti ad alto rischio: lesioni invasive residue in campioni chirurgici dopo trattamento neoadiuvante (non-pCR), linfonodi positivi, diametro massimo del tumore >2 cm. Se il paziente riceve un trattamento neoadiuvante, la terapia sistemica deve consistere in almeno 6 cicli di chemioterapia, con una durata totale di almeno 16 settimane, di cui almeno 9 settimane di trastuzumab e almeno 9 settimane di chemioterapia a base di taxani. I pazienti possono aver ricevuto un'antraciclina come parte della terapia preoperatoria in aggiunta alla chemioterapia con taxani. I pazienti che ricevono regimi chemioterapici dose-dense sono idonei, a condizione che siano state somministrate almeno 8 settimane di terapia a base di taxani e almeno 8 settimane di trastuzumab.
• Asportazione adeguata: rimozione chirurgica di tutte le malattie clinicamente evidenti nella mammella e nei linfonodi
• Stato del recettore ormonale noto
• Consenso informato scritto firmato approvato dal Comitato di revisione istituzionale (IRB)/Comitato etico (CE) del centro di studio
• Età ≥ 18 anni, Età ≤ 70 anni
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1

• Adeguata funzionalità degli organi durante lo screening, definita come:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1200 cellule/mm3
  2. Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL; i pazienti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi per ottenere questo livello
  4. Creatinina sierica 1,5 limite superiore della norma (ULN)
  5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ULN
  6. AST e ALT sieriche ≤ 1,5 ULN
  7. Bilirubina sierica totale (TBILI) ≤ 1,0 ULN (entro i limiti normali), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, per i quali la bilirubina diretta deve rientrare nell'intervallo normale
  8. Fosfatasi alcalina sierica (ALK) ≤ 1,5 ULN
  9. Screening LVEF ≥ 50% su ECHO o MUGA dopo aver ricevuto chemioterapia neoadiuvante e nessuna diminuzione della LVEF di oltre il 15% di punti assoluti rispetto alla LVEF pre-chemioterapia. Oppure, se la LVEF pre-chemioterapia non è stata valutata, la LVEF di screening deve essere ≥ 55% dopo il completamento della chemioterapia neoadiuvante.

  io. La valutazione della LVEF può essere ripetuta una volta fino a 3 settimane dopo la valutazione di screening iniziale per valutare l'idoneità.

• Per le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): consenso a mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati che determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Test di gravidanza su siero negativo per le donne in premenopausa comprese le donne che hanno avuto una legatura delle tube e per le donne meno di 12 mesi dopo l'inizio della menopausa
• È richiesta la documentazione delle sierologie del virus dell'epatite B (HBV) e del virus dell'epatite C (HCV): ciò include l'antigene di superficie dell'HB (HBsAg) e/o l'anticorpo totale del nucleo dell'HB (anti-HBc) oltre al test degli anticorpi dell'HCV. Il test sierologico più recente deve essere stato eseguito entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia neoadiuvante. Se tale test non è stato eseguito, deve essere eseguito durante lo screening.

Criteri di esclusione:

• Cancro al seno in stadio IV (metastatico).
• Storia di qualsiasi precedente carcinoma mammario (ipsi o controlaterale) ad eccezione del CIS lobulare
• Evidenza di malattia grave residua o ricorrente clinicamente evidente dopo la terapia preoperatoria e l'intervento chirurgico
• Una risposta complessiva di PD secondo lo sperimentatore alla conclusione della terapia sistemica preoperatoria
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale antitumorale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di CIS della cervice opportunamente trattati, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma uterino in stadio I o altri tumori maligni non mammari con un esito simile a quelli sopra menzionati
• Pazienti per i quali la radioterapia sarebbe raccomandata per il trattamento del carcinoma mammario ma per i quali è controindicata a causa di motivi medici (ad esempio, disturbo del tessuto connettivo o precedente radioterapia omolaterale del seno)
• Attuale NCI CTCAE (versione 4.0) Neuropatia periferica di grado ≥ 2
• Storia di esposizione alle seguenti dosi cumulative di antracicline:

Doxorubicina >240 mg/m2, epirubicina o doxorubicina cloridrato liposomiale (Myocet®) >480 mg/m2 Per altre antracicline, esposizione equivalente a doxorubicina >240 mg/m2

• Disfunzione cardiopolmonare come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

Storia di NCI CTCAE (versione 4.0) Grado ≥ 3 CHF sintomatico o criteri NYHA Classe ≥ II Angina pectoris che richiede farmaci anti-anginosi, grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati, grave anomalia della conduzione o malattia valvolare clinicamente significativa Aritmie non controllate ad alto rischio : vale a dire, tachicardia atriale con frequenza cardiaca > 100/min a riposo, aritmia ventricolare significativa (tachicardia ventricolare) o blocco AV di grado superiore (blocco AV di secondo grado tipo 2 [Mobitz 2] o blocco AV di terzo grado) Significativo sintomi (Grado ≥ 2) relativi a disfunzione ventricolare sinistra, aritmia cardiaca o ischemia cardiaca durante o dopo aver ricevuto la terapia preoperatoria.

Anamnesi di riduzione della LVEF a <40% con precedente trattamento con trastuzumab (ad es. durante la terapia preoperatoria) Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg) Evidenza di infarto transmurale all'ECG Necessità di ossigeno continuo terapia

• Malattia sistemica attuale grave e non controllata (per es., malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa; disturbi della cicatrizzazione delle ferite; ulcere)
• Per pazienti di sesso femminile, gravidanza e/o allattamento in corso
• Procedura chirurgica maggiore non correlata a carcinoma mammario o lesione traumatica significativa entro circa 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio
• Qualsiasi malattia epatica attiva nota, ad esempio, malattia dovuta a HBV, HCV, disturbi epatici autoimmuni o colangite sclerosante. I pazienti con sierologie HBV o HCV positive senza malattia attiva nota devono soddisfare i criteri di idoneità per ALT, AST, TBILI, INR, aPTT e fosfatasi alcalina (ALK) in almeno due occasioni consecutive, separate da almeno 1 settimana, entro il Periodo di screening di 30 giorni.
• Infezioni concomitanti, gravi, non controllate o infezione nota da HIV
• Anamnesi di intolleranza, inclusa reazione all'infusione di grado da 3 a 4 o ipersensibilità al trastuzumab o alle proteine ​​murine o a qualsiasi componente del prodotto
• Infezioni attive e irrisolte allo screening che richiedono un trattamento
• Valutazione da parte dello sperimentatore di non essere in grado o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo