En studie av tillägget av Metronomic Capecitabin till standardadjuvant terapi hos HER2+ BC-patienter med hög risk (SMART)

Inklusionskriterier:

• Opererbar HER2-positiv primär bröstcancer i tidigt stadium
• Histologiskt bekräftat invasivt bröstkarcinom
• Högriskpatienter: kvarvarande invasiva lesioner i kirurgiska prover efter neoadjuvant behandling (icke-pCR), lymfkörtelpositiva, tumörens maximala diameter >2 cm. Om patienten får neoadjuvant behandling måste systemisk terapi bestå av minst 6 cykler av kemoterapi, med en total varaktighet på minst 16 veckor, inklusive minst 9 veckor med trastuzumab och minst 9 veckor av taxanbaserad kemoterapi. Patienter kan ha fått ett antracyklin som en del av preoperativ behandling utöver taxankemoterapi. Patienter som får dostäta kemoterapiregimer är berättigade, förutsatt att minst 8 veckors taxanbaserad behandling och minst 8 veckors trastuzumab har givits.
• Adekvat excision: kirurgiskt avlägsnande av alla kliniskt uppenbara sjukdomar i bröstet och lymfkörtlarna
• Känd hormonreceptorstatus
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke godkänt av studieplatsens institutionella granskningsnämnd (IRB)/etiska kommittén (EC)
• Ålder ≥ 18 år, Ålder ≤ 70 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1

• Tillräcklig organfunktion under screening, definierad som:

  1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1200 celler/mm3
  2. Trombocytantal ≥ 100 000 celler/mm3
  3. Hemoglobin > 9,0 g/dL; patienter kan få transfusioner av röda blodkroppar för att uppnå denna nivå
  4. Serumkreatinin 1,5 övre normalgräns (ULN)
  5. Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN
  6. Serum ASAT och ALAT ≤ 1,5 ULN
  7. Serum totalt bilirubin (TBILI) ≤ 1,0 ULN (inom normala gränser), förutom för patienter med Gilberts syndrom, för vilka direkt bilirubin bör ligga inom det normala intervallet
  8. Alkaliskt fosfatas i serum (ALK) ≤ 1,5 ULN
  9. Screening av LVEF ≥ 50 % på ECHO eller MUGA efter att ha fått neoadjuvant kemoterapi och ingen minskning av LVEF med mer än 15 % absoluta poäng från LVEF före kemoterapi. Eller, om LVEF före kemoterapi inte bedömdes, måste screening-LVEF vara ≥ 55 % efter avslutad neoadjuvant kemoterapi.

  i. LVEF-bedömning kan upprepas en gång upp till 3 veckor efter den första screeningbedömningen för att bedöma behörighet.

• För kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapi-inducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder): samtycke till att förbli abstinenta eller använda enstaka eller kombinerade preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Negativt serumgraviditetstest för premenopausala kvinnor inklusive kvinnor som har haft en tubal ligering och för kvinnor mindre än 12 månader efter klimakteriets början
• Dokumentation av serologier för hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) krävs: detta inkluderar HB-ytantigen (HBsAg) och/eller total HB-kärnantikropp (anti-HBc) utöver HCV-antikroppstestning. Det senaste serologiska testet måste ha skett inom 3 månader före påbörjad neoadjuvant behandling. Om sådan testning inte har gjorts måste den utföras under screening.

Exklusions kriterier:

• Steg IV (metastaserande) bröstcancer
• Historik om någon tidigare (ipsi- eller kontralateral) bröstcancer förutom lobulär CIS
• Bevis på kliniskt uppenbart allvarlig kvarstående eller återkommande sjukdom efter preoperativ terapi och operation
• Ett övergripande svar av PD enligt utredaren vid slutet av preoperativ systemisk terapi
• Behandling med något prövningsläkemedel mot cancer inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Historik av annan malignitet under de senaste 5 åren förutom lämpligt behandlad CIS i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, stadium I livmodercancer eller andra icke-bröstmaligniteter med ett resultat liknande de som nämns ovan
• Patienter för vilka strålbehandling skulle rekommenderas för bröstcancerbehandling men för vilka den är kontraindicerad på grund av medicinska skäl (t.ex. bindvävsstörning eller tidigare ipsilateral bröststrålning)
• Aktuell NCI CTCAE (version 4.0) grad ≥ 2 perifer neuropati
• Historik av exponering för följande kumulativa doser av antracykliner:

Doxorubicin >240 mg/m2, Epirubicin eller Liposomal Doxorubicin-Hydrochloride (Myocet®) >480 mg/m2 För andra antracykliner, exponering motsvarande doxorubicin >240 mg/m2

• Kardiopulmonell dysfunktion definierad av något av följande:

Historik av NCI CTCAE (Version 4.0) Grad ≥ 3 symtomatisk CHF eller NYHA kriterier Klass ≥ II Angina pectoris som kräver anti-anginal medicinering, allvarlig hjärtarytmi som inte kontrolleras av adekvat medicinering, allvarlig överledningsstörning eller kliniskt signifikant klaffsjukdom som okontrollerad högrisksjukdom : d.v.s. förmakstakykardi med en hjärtfrekvens > 100/min i vila, signifikant ventrikulär arytmi (ventrikulär takykardi) eller högre grad AV-block (andra gradens AV-block typ 2 [Mobitz 2] eller tredje gradens AV-block) Signifikant symtom (Grad ≥ 2) relaterade till vänsterkammardysfunktion, hjärtarytmi eller hjärtischemi under eller efter preoperativ behandling.

Historik med en minskning av LVEF till <40 % med tidigare trastuzumabbehandling (t.ex. under preoperativ terapi) Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg) Bevis på transmural infarkt på EKG Behov av kontinuerligt syrgas terapi

• Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, lung- eller metabol sjukdom; sårläkningsstörningar; sår)
• För kvinnliga patienter, nuvarande graviditet och/eller amning
• Större kirurgiska ingrepp utan samband med bröstcancer eller betydande traumatisk skada inom cirka 28 dagar före randomisering eller förutseende av behovet av större operation under studiebehandlingen
• Alla kända aktiva leversjukdomar, till exempel sjukdom på grund av HBV, HCV, autoimmuna leversjukdomar eller skleroserande kolangit. Patienter som har positiva HBV- eller HCV-serologier utan känd aktiv sjukdom måste uppfylla behörighetskriterierna för ALT, AST, TBILI, INR, aPTT och alkaliskt fosfatas (ALK) vid minst två på varandra följande tillfällen, separerade med minst 1 vecka, inom 30 dagars screeningperiod.
• Samtidiga, allvarliga, okontrollerade infektioner eller känd infektion med HIV
• Historik med intolerans, inklusive grad 3 till 4 infusionsreaktioner eller överkänslighet mot trastuzumab eller murina proteiner eller någon del av produkten
• Aktiva, olösta infektioner vid screening som kräver behandling
• Bedömning av utredaren som oförmögen eller ovillig att följa kraven i protokollet