Een studie naar de toevoeging van metronomisch capecitabine aan standaard adjuvante therapie bij HER2+ BC-patiënten met een hoog risico (SMART)

Inclusiecriteria:

• Operabele HER2-positieve primaire borstkanker in een vroeg stadium
• Histologisch bevestigd invasief mammacarcinoom
• Hoogrisicopatiënten: resterende invasieve laesies in chirurgische monsters na neoadjuvante behandeling (niet-pCR), positieve lymfeklieren, maximale diameter tumor >2 cm. Als de patiënt een neoadjuvante behandeling krijgt, moet de systemische therapie bestaan ​​uit ten minste 6 cycli chemotherapie, met een totale duur van ten minste 16 weken, waarvan ten minste 9 weken trastuzumab en ten minste 9 weken chemotherapie op basis van taxaan. Patiënten hebben mogelijk een anthracycline gekregen als onderdeel van preoperatieve therapie naast taxaanchemotherapie. Patiënten die dosisdichte chemotherapie ondergaan, komen in aanmerking, op voorwaarde dat ten minste 8 weken op taxaan gebaseerde therapie en ten minste 8 weken trastuzumab zijn gegeven.
• Adequate excisie: chirurgische verwijdering van alle klinisch evidente ziekten in de borst en de lymfeklieren
• Bekende hormoonreceptorstatus
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB)/Ethical Committee (EC) van de onderzoekslocatie
• Leeftijd ≥ 18 jaar, Leeftijd ≤ 70 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1

• Adequate orgaanfunctie tijdens screening, gedefinieerd als:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1200 cellen/mm3
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3
  3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; patiënten kunnen transfusies van rode bloedcellen krijgen om dit niveau te bereiken
  4. Serumcreatinine 1,5 bovengrens van normaal (ULN)
  5. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ULN
  6. Serum ASAT en ALAT ≤ 1,5 ULN
  7. Serum totaal bilirubine (TBILI) ≤ 1,0 ULN (binnen normale grenzen), behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, voor wie direct bilirubine binnen het normale bereik zou moeten zijn
  8. Serum alkalische fosfatase (ALK) ≤ 1,5 ULN
  9. Screening van LVEF ≥ 50% op ECHO of MUGA na neoadjuvante chemotherapie en geen afname van LVEF met meer dan 15% absolute punten ten opzichte van de LVEF vóór chemotherapie. Of, als pre-chemotherapie LVEF niet werd beoordeeld, moet de screening LVEF ≥ 55% zijn na voltooiing van neoadjuvante chemotherapie.

  i. De LVEF-beoordeling kan één keer worden herhaald tot 3 weken na de eerste screening om te beoordelen of u in aanmerking komt.

• Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder): afspraak om onthouding te blijven of enkelvoudige of gecombineerde anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Negatieve serumzwangerschapstest voor premenopauzale vrouwen, inclusief vrouwen die een afbinding van de eileiders hebben gehad en voor vrouwen minder dan 12 maanden na het begin van de menopauze
• Documentatie van hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) serologieën is vereist: dit omvat HB-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of totaal HB-kernantilichaam (anti-HBc) naast testen op HCV-antilichamen. De meest recente serologische testen moeten hebben plaatsgevonden binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de neoadjuvante therapie. Als een dergelijke test niet is uitgevoerd, moet deze tijdens de screening worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

• Stadium IV (gemetastaseerde) borstkanker
• Geschiedenis van elke eerdere (ipsi- of contralaterale) borstkanker behalve lobulaire CIS
• Bewijs van klinisch evidente grove residuele of recidiverende ziekte na preoperatieve therapie en chirurgie
• Een algehele respons van PD volgens de onderzoeker aan het einde van preoperatieve systemische therapie
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve voor correct behandelde CIS van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, baarmoederkanker in stadium I of andere maligniteiten die geen mammacarcinoom zijn met een uitkomst die vergelijkbaar is met die hierboven vermeld
• Patiënten bij wie radiotherapie zou worden aanbevolen voor de behandeling van borstkanker, maar voor wie het om medische redenen gecontra-indiceerd is (bijv. bindweefselaandoening of eerdere ipsilaterale borstbestraling)
• Huidige NCI CTCAE (versie 4.0) Graad ≥ 2 perifere neuropathie
• Geschiedenis van blootstelling aan de volgende cumulatieve doses antracyclines:

Doxorubicine >240 mg/m2, epirubicine of liposomaal doxorubicine-hydrochloride (Myocet®) >480 mg/m2 Voor andere anthracyclines, blootstelling gelijk aan doxorubicine >240 mg/m2

• Cardiopulmonale disfunctie zoals gedefinieerd door een van de volgende:

Voorgeschiedenis van NCI CTCAE (versie 4.0) Graad ≥ 3 symptomatische CHF- of NYHA-criteria Klasse ≥ II Angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is, ernstige hartritmestoornis die niet onder controle kan worden gebracht met adequate medicatie, ernstige geleidingsafwijking of klinisch significante klepaandoening Ongecontroleerde aritmieën met hoog risico : d.w.z. atriale tachycardie met een hartslag > 100/min in rust, significante ventriculaire aritmie (ventriculaire tachycardie) of hogere graad AV-blok (tweedegraads AV-blok type 2 [Mobitz 2] of derde graads AV-blok) Significant symptomen (graad ≥ 2) gerelateerd aan linkerventrikeldisfunctie, hartritmestoornissen of cardiale ischemie tijdens of na preoperatieve therapie.

Voorgeschiedenis van een daling van de LVEF tot <40% bij eerdere behandeling met trastuzumab (bijv. tijdens preoperatieve therapie) Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >180 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg) Bewijs van transmuraal infarct op ECG Vereiste voor continue zuurstof behandeling

• Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale of metabole ziekte; wondgenezingsstoornissen; zweren)
• Voor vrouwelijke patiënten, huidige zwangerschap en/of borstvoeding
• Grote chirurgische ingreep die geen verband houdt met borstkanker of significant traumatisch letsel binnen ongeveer 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling
• Elke bekende actieve leverziekte, bijvoorbeeld ziekte als gevolg van HBV, HCV, auto-immuun leveraandoeningen of scleroserende cholangitis. Patiënten met positieve HBV- of HCV-serologieën zonder bekende actieve ziekte moeten voldoen aan de geschiktheidscriteria voor ALT, AST, TBILI, INR, aPTT en alkalische fosfatase (ALK) op ten minste twee opeenvolgende gelegenheden, met een tussenpoos van ten minste 1 week, binnen de Screeningperiode van 30 dagen.
• Gelijktijdige, ernstige, ongecontroleerde infecties of bekende infectie met HIV
• Voorgeschiedenis van intolerantie, waaronder graad 3 tot 4 infusiereactie of overgevoeligheid voor trastuzumab of muriene eiwitten of voor een van de bestanddelen van het product
• Actieve, onopgeloste infecties bij screening die behandeling vereisen
• Beoordeling door de onderzoeker als niet kunnen of willen voldoen aan de eisen van het protocol