Studie přidání metronomického kapecitabinu ke standardní adjuvantní terapii u vysoce rizikových pacientů s HER2+ BC (SMART)

Kritéria pro zařazení:

• Časné stadium operabilního HER2-pozitivního primárního karcinomu prsu
• Histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu
• Pacienti s vysokým rizikem: reziduální invazivní léze v chirurgických vzorcích po neoadjuvantní léčbě (non-pCR), pozitivní lymfatické uzliny, maximální průměr tumoru > 2 cm. Pokud pacient dostává neoadjuvantní léčbu, musí systémová terapie sestávat z nejméně 6 cyklů chemoterapie s celkovou délkou nejméně 16 týdnů, včetně nejméně 9 týdnů trastuzumabu a nejméně 9 týdnů chemoterapie na bázi taxanu. Pacienti mohli kromě taxanové chemoterapie dostávat antracyklin jako součást předoperační terapie. Pacienti, kteří dostávají dávkově-denzní chemoterapeutické režimy, jsou vhodní za předpokladu, že jim byla podávána alespoň 8 týdnů terapie na bázi taxanu a alespoň 8 týdnů trastuzumab.
• Adekvátní excize: chirurgické odstranění všech klinicky zjevných onemocnění v prsu a lymfatických uzlinách
• Známý stav hormonálního receptoru
• Podepsaný písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)/Etickou komisí (EC) místa studie
• Věk ≥ 18 let, věk ≤ 70 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Přiměřená funkce orgánů během screeningu, definovaná jako:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1200 buněk/mm3
  2. Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; pacienti mohou dostávat transfuze červených krvinek, aby dosáhli této hladiny
  4. Sérový kreatinin 1,5 horní hranice normálu (ULN)
  5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 ULN
  6. AST a ALT v séru ≤ 1,5 ULN
  7. Celkový bilirubin v séru (TBILI) ≤ 1,0 ULN (v normálních mezích), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, u kterých by přímý bilirubin měl být v normálním rozmezí
  8. Sérová alkalická fosfatáza (ALK) ≤ 1,5 ULN
  9. Screening LVEF ≥ 50 % na ECHO nebo MUGA po podání neoadjuvantní chemoterapie a žádné snížení LVEF o více než 15 % absolutních bodů oproti LVEF před chemoterapií. Nebo pokud LVEF před chemoterapií nebyla hodnocena, screeningová LVEF musí být ≥ 55 % po dokončení neoadjuvantní chemoterapie.

  i. Hodnocení LVEF lze zopakovat jednou až 3 týdny po úvodním screeningovém posouzení za účelem posouzení způsobilosti.

• U žen, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat jednotlivé nebo kombinované antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Negativní těhotenský test v séru u premenopauzálních žen, včetně žen, které měly podvázání vejcovodů, a u žen méně než 12 měsíců po nástupu menopauzy
• Vyžaduje se dokumentace sérologií viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV): kromě testování protilátek HCV to zahrnuje i povrchový antigen HB (HBsAg) a/nebo celkovou protilátku proti HB (anti-HBc). Poslední sérologické vyšetření musí být provedeno do 3 měsíců před zahájením neoadjuvantní léčby. Pokud takové testování nebylo provedeno, musí být provedeno během screeningu.

Kritéria vyloučení:

• Rakovina prsu stadia IV (metastatická).
• Anamnéza jakéhokoli předchozího (ipsi- nebo kontralaterálního) karcinomu prsu kromě lobulárního CIS
• Důkaz klinicky evidentního hrubého reziduálního nebo rekurentního onemocnění po předoperační terapii a operaci
• Celková odpověď PD dle zkoušejícího na závěr předoperační systémové terapie
• Léčba jakýmkoliv protirakovinným zkoumaným lékem během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Anamnéza jiné malignity za posledních 5 let s výjimkou vhodně léčeného CIS děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu, karcinomu dělohy stadia I nebo jiných zhoubných nádorů jiného než prsního původu s výsledkem podobným výše uvedeným
• Pacientky, kterým by byla doporučena radioterapie pro léčbu rakoviny prsu, ale u kterých je kontraindikována ze zdravotních důvodů (např. porucha pojivové tkáně nebo předchozí ipsilaterální ozařování prsu)
• Aktuální NCI CTCAE (verze 4.0) stupeň ≥ 2 periferní neuropatie
• Anamnéza expozice následujícím kumulativním dávkám antracyklinů:

Doxorubicin >240 mg/m2, epirubicin nebo liposomální doxorubicin-hydrochlorid (Myocet®) >480 mg/m2 Pro ostatní antracykliny je expozice ekvivalentní doxorubicinu >240 mg/m2

• Kardiopulmonální dysfunkce definovaná kterýmkoli z následujících:

Anamnéza NCI CTCAE (Verze 4.0) Stupeň ≥ 3 symptomatické CHF nebo kritéria NYHA Třída ≥ II Angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu, závažná srdeční arytmie nekontrolovaná adekvátní medikací, závažná převodní abnormalita nebo klinicky významné onemocnění chlopní Vysoce rizikové nekontrolované arytmie : tj. síňová tachykardie se srdeční frekvencí > 100/min v klidu, významná komorová arytmie (komorová tachykardie) nebo AV blokáda vyššího stupně (AV blok druhého stupně Typ 2 [Mobitz 2] nebo AV blokáda třetího stupně) Významné symptomy (stupeň ≥ 2) související s dysfunkcí levé komory, srdeční arytmií nebo srdeční ischemií během nebo po předoperační léčbě.

Anamnéza poklesu LVEF na <40 % při předchozí léčbě trastuzumabem (např. během předoperační terapie) Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg) Důkaz transmurálního infarktu na EKG Požadavek na kontinuální kyslík terapie

• Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění; poruchy hojení ran; vředy)
• Pro pacientky, současné těhotenství a/nebo laktace
• Velký chirurgický zákrok nesouvisející s rakovinou prsu nebo významným traumatickým poraněním během přibližně 28 dnů před randomizací nebo očekáváním potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby
• Jakékoli známé aktivní onemocnění jater, například onemocnění způsobené HBV, HCV, autoimunitní jaterní poruchy nebo sklerotizující cholangitida. Pacienti, kteří mají pozitivní sérologie HBV nebo HCV bez známého aktivního onemocnění, musí splňovat kritéria způsobilosti pro ALT, AST, TBILI, INR, aPTT a alkalickou fosfatázu (ALK) alespoň ve dvou po sobě jdoucích příležitostech s odstupem alespoň 1 týdne během 30denní období prověřování.
• Souběžné, závažné, nekontrolované infekce nebo známá infekce HIV
• Anamnéza intolerance, včetně reakce na infuzi 3. až 4. stupně nebo přecitlivělosti na trastuzumab nebo myší proteiny nebo jakoukoli složku přípravku
• Aktivní, nevyřešené infekce při screeningu vyžadující léčbu
• Hodnocení zkoušejícího jako neschopného nebo neochotného splnit požadavky protokolu