Исследование добавления метрономного капецитабина к стандартной адъювантной терапии у пациентов с HER2+ РМЖ высокого риска (SMART)

Критерии включения:

• Ранняя стадия операбельного HER2-положительного первичного рака молочной железы
• Гистологически подтвержденная инвазивная карцинома молочной железы
• Пациенты с высоким риском: остаточные инвазивные поражения в хирургических образцах после неоадъювантного лечения (без pCR), положительный результат на лимфатические узлы, максимальный диаметр опухоли > 2 см. Если пациент получает неоадъювантное лечение, системная терапия должна состоять как минимум из 6 циклов химиотерапии общей продолжительностью не менее 16 недель, включая не менее 9 недель трастузумаба и не менее 9 недель химиотерапии на основе таксанов. Пациенты могли получать антрациклины как часть предоперационной терапии в дополнение к химиотерапии таксанами. Пациенты, получающие режимы высокодозной химиотерапии, имеют право на участие в исследовании при условии, что они получали не менее 8 недель терапии на основе таксанов и не менее 8 недель трастузумаба.
• Адекватное иссечение: хирургическое удаление всех клинически очевидных заболеваний молочной железы и лимфатических узлов.
• Известный статус гормональных рецепторов
• Подписанное письменное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Комитетом по этике (EC) исследовательского центра.
• Возраст ≥ 18 лет, Возраст ≤ 70 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

• Адекватная функция органов во время скрининга, определяемая как:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1200 клеток/мм3
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100000 клеток/мм3
  3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; пациенты могут получать переливание эритроцитарной массы для достижения этого уровня
  4. Креатинин сыворотки 1,5 верхней границы нормы (ВГН)
  5. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 ВГН
  6. АСТ и АЛТ в сыворотке ≤ 1,5 ВГН
  7. Общий билирубин сыворотки (ОБИЛИ) ≤ 1,0 ВГН (в пределах нормы), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых прямой билирубин должен быть в пределах нормы
  8. Щелочная фосфатаза сыворотки (ALK) ≤ 1,5 ВГН
  9. Скрининг ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным ECHO или MUGA после неоадъювантной химиотерапии и отсутствие снижения ФВ ЛЖ более чем на 15% абсолютных баллов по сравнению с ФВ ЛЖ до химиотерапии. Или, если до химиотерапии ФВ ЛЖ не оценивалась, скрининговая ФВ ЛЖ должна быть ≥ 55% после завершения неоадъювантной химиотерапии.

  я. Оценка ФВ ЛЖ может быть повторена один раз в течение 3 недель после первоначальной скрининговой оценки для оценки приемлемости.

• Для женщин, которые не находятся в постменопаузе (≥ 12 месяцев неиндуцированной терапии аменореи) или хирургически бесплодны (отсутствие яичников и/или матки): согласие оставаться воздержанными или использовать одиночные или комбинированные методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин в пременопаузе, включая женщин, перенесших перевязку маточных труб, и для женщин менее чем через 12 месяцев после наступления менопаузы
• Требуется документация по серологии вируса гепатита B (HBV) и вируса гепатита C (HCV): это включает поверхностный антиген HB (HBsAg) и/или общее ядро ​​HB (анти-HBc) в дополнение к тестированию на антитела к HCV. Последнее серологическое исследование должно быть проведено в течение 3 месяцев до начала неоадъювантной терапии. Если такое тестирование не проводилось, его необходимо провести во время скрининга.

Критерий исключения:

• IV стадия (метастатическая) рака молочной железы
• История любого предшествующего (ипси- или контралатерального) рака молочной железы, кроме долькового CIS
• Доказательства клинически очевидных грубых остаточных или рецидивирующих заболеваний после предоперационной терапии и хирургического вмешательства.
• Общий ответ БП по оценке исследователя по завершении предоперационной системной терапии
• Лечение любым исследуемым противораковым препаратом в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением надлежащим образом пролеченного CIS шейки матки, немеланомной карциномы кожи, рака матки I стадии или других злокачественных новообразований молочной железы с исходом, подобным упомянутым выше.
• Пациенты, которым лучевая терапия была бы рекомендована для лечения рака груди, но которым она противопоказана по медицинским показаниям (например, заболевание соединительной ткани или предшествующее ипсилатеральное облучение груди)
• Текущая периферическая невропатия NCI CTCAE (версия 4.0) ≥ 2 степени
• История воздействия следующих кумулятивных доз антрациклинов:

Доксорубицин >240 мг/м2, эпирубицин или липосомальный доксорубицин-гидрохлорид (Myocet®) >480 мг/м2 Для других антрациклинов экспозиция эквивалентна доксорубицину >240 мг/м2

• Сердечно-легочная дисфункция, определяемая любым из следующих признаков:

Анамнез NCI CTCAE (версия 4.0) Степень ≥ 3 симптоматическая ЗСН или критерии NYHA Класс ≥ II Стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, серьезная сердечная аритмия, не контролируемая адекватным лечением, тяжелая аномалия проводимости или клинически значимое поражение клапанов Неконтролируемые аритмии высокого риска : то есть предсердная тахикардия с частотой сердечных сокращений > 100/мин в покое, выраженная желудочковая аритмия (желудочковая тахикардия) или АВ-блокада более высокой степени (АВ-блокада второй степени типа 2 [Mobitz 2] или АВ-блокада третьей степени) Значительная симптомы (степени ≥ 2), относящиеся к дисфункции левого желудочка, сердечной аритмии или сердечной ишемии во время или после получения предоперационной терапии.

Снижение ФВ ЛЖ до <40% на фоне предшествующего лечения трастузумабом (например, во время предоперационной терапии) Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.) Признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ Потребность в непрерывном кислороде терапия

• Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание (например, клинически значимое сердечно-сосудистое, легочное или метаболическое заболевание, нарушения заживления ран, язвы)
• Для пациентов женского пола, текущая беременность и/или лактация
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с раком молочной железы или серьезной травмой, в течение примерно 28 дней до рандомизации или ожидания необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение курса исследуемого лечения.
• Любое известное активное заболевание печени, например, заболевание, вызванное HBV, HCV, аутоиммунными заболеваниями печени или склерозирующим холангитом. Пациенты с положительными серологическими тестами на ВГВ или ВГС без известного активного заболевания должны соответствовать критериям приемлемости для АЛТ, АСТ, ЧМТ, МНО, АЧТВ и щелочной фосфатазы (АЛК) по крайней мере в двух последовательных случаях, разделенных по крайней мере 1 неделей, в течение 30-дневный период проверки.
• Сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции или известная инфекция ВИЧ
• Непереносимость в анамнезе, включая инфузионные реакции 3–4 степени или гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам или любым компонентам продукта.
• Активные, неразрешенные инфекции при скрининге, требующие лечения
• Оценка следователем неспособности или нежелания выполнять требования протокола