Un estudio de la adición de capecitabina metronómica a la terapia adyuvante estándar en pacientes de alto riesgo HER2+ BC (SMART)

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama primario HER2 positivo operable en etapa temprana
• Carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente
• Pacientes de alto riesgo: lesiones invasivas residuales en piezas quirúrgicas después del tratamiento neoadyuvante (no pCR), ganglios linfáticos positivos, diámetro máximo del tumor > 2 cm. Si el paciente recibe tratamiento neoadyuvante, la terapia sistémica debe consistir en al menos 6 ciclos de quimioterapia, con una duración total de al menos 16 semanas, incluidas al menos 9 semanas de trastuzumab y al menos 9 semanas de quimioterapia basada en taxanos. Los pacientes pueden haber recibido una antraciclina como parte de la terapia preoperatoria además de la quimioterapia con taxanos. Los pacientes que reciben regímenes de quimioterapia de dosis densa son elegibles, siempre que se hayan administrado al menos 8 semanas de terapia basada en taxanos y al menos 8 semanas de trastuzumab.
• Escisión adecuada: extirpación quirúrgica de toda enfermedad clínicamente evidente en la mama y los ganglios linfáticos
• Estado conocido del receptor hormonal
• Consentimiento informado por escrito firmado y aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética (EC) del centro de estudio
• Edad ≥ 18 años, Edad ≤ 70 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

• Función adecuada de los órganos durante el cribado, definida como:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1200 células/mm3
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100000 células/mm3
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; los pacientes pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos para obtener este nivel
  4. Creatinina sérica 1,5 límite superior de lo normal (LSN)
  5. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 LSN
  6. AST y ALT séricos ≤ 1,5 LSN
  7. Bilirrubina total sérica (TBILI) ≤ 1,0 ULN (dentro de los límites normales), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, para quienes la bilirrubina directa debe estar dentro del rango normal
  8. Fosfatasa alcalina sérica (ALK) ≤ 1,5 LSN
  9. Detección de FEVI ≥ 50 % en ECHO o MUGA después de recibir quimioterapia neoadyuvante y sin disminución de la FEVI en más del 15 % de los puntos absolutos de la FEVI previa a la quimioterapia. O, si no se evaluó la FEVI antes de la quimioterapia, la FEVI de detección debe ser ≥ 55 % después de completar la quimioterapia neoadyuvante.

  i. La evaluación de FEVI se puede repetir una vez hasta 3 semanas después de la evaluación de detección inicial para evaluar la elegibilidad.

• Para mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo de permanecer abstinente o usar métodos anticonceptivos únicos o combinados que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres premenopáusicas, incluidas mujeres que se han sometido a una ligadura de trompas y para mujeres con menos de 12 meses después del inicio de la menopausia
• Se requiere la documentación de las serologías del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC): esto incluye el antígeno de superficie HB (HBsAg) y/o el anticuerpo central total de HB (anti-HBc), además de las pruebas de anticuerpos contra el VHC. Las pruebas serológicas más recientes deben haber ocurrido dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la terapia neoadyuvante. Si no se ha realizado dicha prueba, debe realizarse durante la selección.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de mama en estadio IV (metastásico)
• Antecedentes de cualquier cáncer de mama previo (ipsi o contralateral), excepto CIS lobulillar
• Evidencia de enfermedad residual macroscópica o recurrente clínicamente evidente después de la terapia preoperatoria y la cirugía
• Una respuesta general de la EP según el investigador al finalizar la terapia sistémica preoperatoria
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación contra el cáncer en los 28 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto CIS del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer uterino en estadio I u otras neoplasias malignas no mamarias con un resultado similar a los mencionados anteriormente
• Pacientes a quienes se recomendaría la radioterapia para el tratamiento del cáncer de mama, pero para quienes está contraindicada por razones médicas (p. ej., trastorno del tejido conjuntivo o radiación mamaria homolateral previa)
• NCI CTCAE actual (Versión 4.0) Grado ≥ 2 neuropatía periférica
• Antecedentes de exposición a las siguientes dosis acumulativas de antraciclinas:

Doxorrubicina >240 mg/m2, epirrubicina o clorhidrato de doxorrubicina liposomal (Myocet®) >480 mg/m2 Para otras antraciclinas, exposición equivalente a doxorrubicina >240 mg/m2

• Disfunción cardiopulmonar definida por cualquiera de los siguientes:

Antecedentes de NCI CTCAE (Versión 4.0) Grado ≥ 3 ICC sintomática o criterio de la NYHA Clase ≥ II Angina de pecho que requiere medicación antianginosa, arritmia cardíaca grave no controlada con medicación adecuada, anomalía grave de la conducción o enfermedad valvular clínicamente significativa Arritmias no controladas de alto riesgo : es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca > 100/min en reposo, arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) o bloqueo AV de grado superior (bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2] o bloqueo AV de tercer grado) Significativo síntomas (Grado ≥ 2) relacionados con disfunción ventricular izquierda, arritmia cardíaca o isquemia cardíaca durante o después de recibir terapia preoperatoria.

Antecedentes de disminución de la FEVI a <40 % con tratamiento previo con trastuzumab (p. ej., durante el tratamiento preoperatorio) Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >180 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg) Evidencia de infarto transmural en el ECG Necesidad de oxígeno continuo terapia

• Enfermedad sistémica grave no controlada actual (p. ej., enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa; trastornos de cicatrización de heridas; úlceras)
• Para pacientes mujeres, embarazo y/o lactancia actual
• Procedimiento quirúrgico mayor no relacionado con cáncer de mama o lesión traumática significativa dentro de aproximadamente 28 días antes de la aleatorización o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Cualquier enfermedad hepática activa conocida, por ejemplo, enfermedad debida a VHB, VHC, trastornos hepáticos autoinmunes o colangitis esclerosante. Los pacientes que tengan serologías VHB o VHC positivas sin enfermedad activa conocida deben cumplir con los criterios de elegibilidad para ALT, AST, TBILI, INR, aPTT y fosfatasa alcalina (ALK) en al menos dos ocasiones consecutivas, separadas por al menos 1 semana, dentro del Período de selección de 30 días.
• Infecciones simultáneas, graves, no controladas o infección conocida por el VIH
• Antecedentes de intolerancia, incluida la reacción a la infusión de grado 3 o 4 o hipersensibilidad al trastuzumab o a las proteínas murinas o a cualquiera de los componentes del producto
• Infecciones activas no resueltas en la selección que requieren tratamiento
• Evaluación por parte del investigador de que no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo