Klinisk utprøving av SP-2577 (Seclidemstat) hos pasienter med residiverende eller refraktær Ewing eller Ewing-relaterte sarkomer

Inkluderingskriterier for alle pasienter

• Alder ≥ 12 år og vekt ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70 % for over ≥ 16 år og Lansky ≥ 70 % for under 16 år, tilsvarende Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus grad 0 eller 1.
• Forventet levealder på over 4 måneder etter etterforskerens vurdering.
• Vilje til å gi tumorbiopsier under screening og under behandling. Valgfritt for pasienter < 18 år og pasienter som er registrert i kombinasjonsbehandlingsarmen for Ewing-sarkom. Biopsier kan unntas dersom etterforskeren anser at biopsien ikke er medisinsk mulig for pasienten eller at pasienten er uegnet for prosedyren.

• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • blodplater ≥ 100 x 109/L; ingen transfusjon 7 dager før laboratoriestart
  • total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller, hos pasienter med Gilbert syndrom, total bilirubin > 1,5 x ULN så lenge direkte bilirubin er normalt
  • AST og ALT ≤ 3 x ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over normalen
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ytterligere inklusjonskriterier for Ewing Sarcoma Combination Treatment Cohort

• Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av Ewing-sarkom med en kjent EWSR1-translokasjon gjennom lokal vurdering som er residiverende eller refraktær og må ha mottatt minst én tidligere behandlingskur for Ewing-sarkom. I denne studiens formål er refraktær sykdom definert som metastatisk eller ikke-opererbar sykdom som enten har utviklet seg eller er stabil ved fullføring av planlagt behandling.
• Pasienter må ikke ha hatt mer enn 2 linjer/kurer med systemisk behandling for Ewing-sarkom
• Ingen tidligere behandling med kombinasjonsregimet av topotekan og cyklofosfamid. Tidligere cyklofosfamid er tillatt hvis det ikke kombineres med topotekan.
• Pasienter må ha målbar sykdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1

Ytterligere inklusjonskriterier for single agent myxoid liposarcoma cohort og for single agent FET-translokerte sarkomer

• Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av ett av følgende sarkomer som deler lignende kjente kromosomale translokasjoner som Ewing-sarkom (per lokal vurdering) og er residiverende eller refraktære og ikke mottagelig for kirurgi på tidspunktet for registrering.
• Pasienter må ha mottatt minst én tidligere kur med systemisk terapi, men ikke mer enn 3 kurer med systemisk terapi for sarkom.
• Pasienter må ha målbar sykdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1

Eksklusjonskriterier for alle pasienter

• Pasienter som ikke har kommet seg til grad 1 eller baseline fra bivirkninger relatert til tidligere behandling, unntatt lymfopeni, alopecia, perifer nevropati og ototoksisitet, som kun er ekskluderende hvis opprinnelig AE var ≥ CTCAE grad 3.
• Pasienter som får behandling med andre antineoplastiske eller eksperimentelle midler.
• Tidligere behandling med LSD1-målrettede midler inkludert monoaminoksidaser for kreftbehandling.
• Tidligere orale tyrosinkinasehemmere (dvs. sorafenib, pazopanib, regorafenib, cabozantanib) innen 14 dager etter syklus 1 dag 1.
• Annen tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi eller biologisk terapi [dvs. monoklonale antistoffer]) innen 21 dager før syklus 1 dag 1. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 21 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med Medical Monitor.
• Tidligere behandling med immunterapi som en sjekkpunkthemmer, cellulær terapi eller vaksinebehandling innen 28 dager før syklus 1 dag 1. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle immunrelaterte bivirkninger til grad 1 eller baseline og kreve ≤ 10 mg prednisonekvivalent daglig . Pasienter med immunrelatert hypotyreose og/eller hypoadrenalisme kan registreres mens de er på henholdsvis skjoldbruskkjertel- eller hydrokortisonbehandling.
• Tidligere palliativ strålebehandling i liten port innen 14 dager etter syklus 1 dag 1 eller innen 42 dager etter syklus 1 dag 1 fra definitiv lokal kontrollstråling (enhver dose større enn 50 Gy, innen 42 dager etter syklus 1 dag 1).
• Tidligere behandling med langtidsvirkende myeloid vekstfaktor innen 14 dager etter syklus 1 dag 1 eller innen 7 dager etter syklus 1 dag 1 fra en korttidsvirkende myeloid vekstfaktor.
• Bevis på graft versus vertssykdom eller tidligere allo- eller auto-benmargstransplantasjon eller stamcelleinfusjon innen 84 dager fra syklus 1 dag 1 eller mottak av immunsuppressiva etter en stamcelleprosedyre.
• Deltakelse i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før syklus 1 dag 1 eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
• Progressive eller symptomatiske hjernemetastaser; pasienter med hjernemetastaser kan inkluderes i denne studien så lenge hjernemetastasene har fått definitiv behandling og er stabile (dvs. ingen tegn på progresjon). Hjernemetastasene må være stabile i minimum 6 uker før syklus 1 dag 1.

• Får for tiden noen av følgende stoffer og kan ikke seponeres 14 dager eller 5 halveringstider for CYP-hemmere (det som er kortest) før syklus 1 dag 1:

  • moderate eller sterke hemmere eller induktorer av store CYP-isoenzymer, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
  • moderate eller sterke hemmere eller induktorer av store medikamenttransportører
  • substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks

• Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • pågående eller aktiv infeksjon
  • transfusjonsavhengig trombocytopeni eller anemi
  • psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav; diskuter med Medical Monitor hvis det er noen spørsmål

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

  • symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 %
  • ustabil angina pectoris eller hjertearytmi
  • baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekunder
  • langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom
• Enhver større operasjon innen 21 dager før syklus 1 Dag 1. Stor operasjon er definert som enhver betydelig invasiv prosedyre i et større kroppshulrom (abdomen, kranium osv.) og/eller kirurgi som krever omfattende restitusjon (leddutskifting). Diskuter med Medical Monitor hvis det er noen spørsmål.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien. Effektene av seklidemstat på det utviklende menneskelige fosteret har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter.
• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av seklidemstat.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med seklidemstat. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.