Klinisk prövning av SP-2577 (Seclidemstat) hos patienter med återfallande eller refraktär Ewing eller Ewing-relaterade sarkom

Inklusionskriterier för alla patienter

• Ålder ≥ 12 år och vikt ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70 % för över ≥ 16 år och Lansky ≥ 70 % för under 16 år, vilket motsvarar Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus Grad 0 eller 1.
• Förväntad livslängd på mer än 4 månader enligt utredarens uppfattning.
• Villighet att ge tumörbiopsier under screening och under behandling. Valfritt för patienter < 18 år och patienter inskrivna i kombinationsbehandlingsarmen för Ewing-sarkom. Biopsier kan undantas om utredaren anser att biopsi inte är medicinskt genomförbart för patienten eller om patienten är olämplig för ingreppet.

• Normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • trombocyter ≥ 100 x 109/L; ingen transfusion 7 dagar före laborationen
  • total bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller, hos patienter med Gilberts syndrom, total bilirubin > 1,5 x ULN så länge direkt bilirubin är normalt
  • AST och ALT ≤ 3 x ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över det normala
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Ytterligare inklusionskriterier för kohort för kombinationsbehandling med Ewing Sarkom

• Patienterna måste ha en histologisk bekräftad diagnos av Ewing-sarkom med en känd EWSR1-translokation genom lokal bedömning som är recidiverande eller refraktär och måste ha fått minst en tidigare behandlingskur för Ewing-sarkom. I denna studies syften definieras refraktär sjukdom som metastaserande eller icke-opererbar sjukdom som antingen har fortskridit eller är stabil vid avslutad planerad terapi.
• Patienterna får inte ha genomgått mer än 2 linjer/kurer av systemisk behandling för Ewing-sarkom
• Ingen tidigare behandling med kombinationsregimen topotekan och cyklofosfamid. Tidigare cyklofosfamid är tillåten om den inte kombineras med topotekan.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) baserat på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1

Ytterligare inklusionskriterier för Myxoid Liposarcoma Cohort-kohort och för FET-translokerade sarkom med enstaka medel

• Patienterna måste ha en histologisk bekräftad diagnos av ett av följande sarkom som delar liknande kända kromosomala translokationer som Ewing-sarkom (per lokal bedömning) och är återfallande eller refraktära och inte mottagliga för operation vid tidpunkten för inskrivningen.
• Patienter måste ha fått minst en tidigare kur av systemisk terapi men inte mer än 3 kurer av systemisk terapi för sarkom.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) baserat på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1

Uteslutningskriterier för alla patienter

• Patienter som inte har återhämtat sig till grad 1 eller baseline från biverkningar relaterade till tidigare behandling, exklusive lymfopeni, alopeci, perifer neuropati och ototoxicitet, som endast är uteslutande om den ursprungliga AE var ≥ CTCAE grad 3.
• Patienter som får behandling med andra antineoplastiska eller experimentella medel.
• Tidigare behandling med LSD1 riktade medel inklusive monoaminoxidaser för cancerterapi.
• Tidigare orala tyrosinkinashämmare (dvs. sorafenib, pazopanib, regorafenib, cabozantanib) inom 14 dagar efter cykel 1 dag 1.
• Annan tidigare systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi eller biologisk terapi [dvs. monoklonala antikroppar]) inom 21 dagar före cykel 1 dag 1. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 21 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Varaktigheten av detta intervall måste diskuteras med Medical Monitor.
• Tidigare behandling med immunterapi såsom en checkpoint-hämmare, cellterapi eller vaccinterapi inom 28 dagar före cykel 1 dag 1. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla immunrelaterade biverkningar till grad 1 eller baseline och behöva ≤ 10 mg prednisonekvivalent dagligen . Patienter med immunrelaterad hypotyreos och/eller hypoadrenalism kan registreras medan de får sköldkörtel- respektive hydrokortisonbehandling.
• Tidigare palliativ strålbehandling i små portar inom 14 dagar efter cykel 1 dag 1 eller inom 42 dagar efter cykel 1 dag 1 från definitiv lokal kontrollstrålning (vilken dos som helst som är större än 50 Gy, inom 42 dagar efter cykel 1 dag 1).
• Tidigare behandling med långverkande myeloid tillväxtfaktor inom 14 dagar efter cykel 1 dag 1 eller inom 7 dagar efter cykel 1 dag 1 från en kortverkande myeloid tillväxtfaktor.
• Bevis på transplantat-mot-värdsjukdom eller tidigare allo- eller auto-benmärgstransplantation eller stamcellsinfusion inom 84 dagar från cykel 1 dag 1 eller mottagande av immunsuppressiva medel efter en stamcellsprocedur.
• Deltagande i en tidigare undersökningsstudie inom 30 dagar före cykel 1 dag 1 eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längre.
• Progressiva eller symtomatiska hjärnmetastaser; patienter med hjärnmetastaser kan inkluderas i denna studie så länge som hjärnmetastaserna har fått definitiv behandling och är stabila (dvs. inga tecken på progression). Hjärnmetastaserna måste vara stabila i minst 6 veckor före cykel 1 dag 1.

• Får för närvarande någon av följande substanser och kan inte avbrytas 14 dagar eller 5 halveringstider för CYP-hämmare (beroende på vilket som är kortast) före cykel 1 dag 1:

  • måttliga eller starka hämmare eller inducerare av viktiga CYP-isoenzymer, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjärnfrukt och Sevilla-apelsiner
  • måttliga eller starka hämmare eller inducerare av stora läkemedelstransportörer
  • substrat av CYP3A4/5 med ett smalt terapeutiskt index

• Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • pågående eller aktiv infektion
  • transfusionsberoende trombocytopeni eller anemi
  • psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav; diskutera med Medical Monitor om det finns några frågor

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande:

  • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %
  • instabil angina pectoris eller hjärtarytmi
  • baslinje QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekunder
  • långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfött långt QT-syndrom
• Varje större operation inom 21 dagar före cykel 1 Dag 1. Stor operation definieras som varje signifikant invasiv ingrepp i en större kroppshåla (buk, kranium etc.) och/eller operation som kräver omfattande återhämtning (ledbyte). Diskutera med Medical Monitor om det finns några frågor.
• Gravida och ammande kvinnor är exkluderade från denna studie. Effekterna av seclidemstat på det växande mänskliga fostret har potential för teratogena eller abortframkallande effekter.
• Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av seclidemstat.
• HIV-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med seklidemstat. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.