Ensaio clínico de SP-2577 (Seclidemstat) em pacientes com Ewing recidivante ou refratário ou sarcomas relacionados a Ewing

Critérios de inclusão para todos os pacientes

• Idade ≥ 12 anos e peso ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70% para maiores de 16 anos e Lansky ≥ 70% para menores de 16 anos, equivalente ao grau 0 ou 1 do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Expectativa de vida superior a 4 meses na opinião do investigador.
• Disposição para fornecer biópsias de tumor durante a triagem e durante o tratamento. Opcional para pacientes < 18 anos de idade e pacientes inscritos no braço de tratamento combinado do sarcoma de Ewing. As biópsias podem ser isentas se o investigador considerar que a biópsia não é clinicamente viável para o paciente ou que o paciente não está apto para o procedimento.

• Órgão normal e função medular conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • plaquetas ≥ 100 x 109/L; sem transfusão 7 dias antes dos exames
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou, em pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total > 1,5 x LSN, desde que a bilirrubina direta seja normal
  • AST e ALT ≤ 3 x LSN
  • creatinina ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão adicionais para coorte de tratamento combinado de sarcoma de Ewing

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histológico confirmado de sarcoma de Ewing com uma translocação EWSR1 conhecida por meio de avaliação local que é recidivante ou refratária e deve ter recebido pelo menos um curso anterior de terapia para sarcoma de Ewing. Para os propósitos deste estudo, doença refratária é definida como doença metastática ou irressecável que progrediu ou está estável na conclusão da terapia planejada.
• Os pacientes não devem ter feito mais de 2 linhas/cursos de tratamento sistêmico para o sarcoma de Ewing
• Nenhuma terapia anterior com o regime de combinação de topotecano e ciclofosfamida. A ciclofosfamida prévia é permitida se não for combinada com topotecano.
• Os pacientes devem ter doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1

Critérios de inclusão adicionais para coorte de lipossarcoma mixóide de agente único e para sarcomas translocados por FET de agente único

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histológico confirmado de um dos seguintes sarcomas que compartilham translocações cromossômicas conhecidas semelhantes ao sarcoma de Ewing (por avaliação local) e são recidivantes ou refratários e não passíveis de cirurgia no momento da inscrição.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um curso anterior de terapia sistêmica, mas não mais do que 3 cursos de terapia sistêmica para sarcoma.
• Os pacientes devem ter doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1

Critérios de exclusão para todos os pacientes

• Pacientes que não se recuperaram para Grau 1 ou linha de base de eventos adversos relacionados à terapia anterior, excluindo linfopenia, alopecia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são apenas excludentes se o EA original for ≥ CTCAE Grau 3.
• Pacientes recebendo terapia com outros agentes antineoplásicos ou experimentais.
• Terapia prévia com agentes direcionados ao LSD1, incluindo monoamina oxidases para terapia do câncer.
• Inibidores de tirosina quinase orais anteriores (ou seja, sorafenib, pazopanib, regorafenib, cabozantanib) no prazo de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1.
• Outro tratamento anticâncer sistêmico anterior (quimioterapia ou terapia biológica [ou seja, anticorpos monoclonais]) dentro de 21 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 21 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração deste intervalo deve ser discutida com o Monitor Médico.
• Terapia prévia com imunoterapia, como um inibidor de checkpoint, terapia celular ou terapia de vacina dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer eventos adversos relacionados ao sistema imunológico para Grau 1 ou basal e requerem ≤ 10 mg de prednisona equivalente diariamente . Pacientes com hipotireoidismo e/ou hipoadrenalismo relacionados ao sistema imunológico podem se inscrever enquanto estiverem em terapia de reposição de tireoide ou hidrocortisona, respectivamente.
• Radioterapia paliativa prévia de pequena porta dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1 ou dentro de 42 dias do Ciclo 1 Dia 1 da radiação de controle local definitiva (qualquer dose maior que 50 Gy, dentro de 42 dias do Ciclo 1 Dia 1).
• Terapia prévia com fator de crescimento mielóide de ação prolongada dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1 ou dentro de 7 dias do Ciclo 1 Dia 1 de um fator de crescimento mielóide de ação curta.
• Evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro ou transplante alo- ou automático de medula óssea ou infusão de células-tronco dentro de 84 dias do Ciclo 1 Dia 1 ou recebendo imunossupressores após um procedimento de células-tronco.
• Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
• Metástases cerebrais progressivas ou sintomáticas; pacientes com metástases cerebrais podem ser incluídos neste estudo, desde que as metástases cerebrais tenham recebido tratamento definitivo e estejam estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão). As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por no mínimo 6 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.

• Atualmente recebendo qualquer uma das seguintes substâncias e não pode ser descontinuado 14 dias ou 5 meias-vidas para inibidores de CYP (o que for mais curto) antes do Ciclo 1 Dia 1:

  • inibidores ou indutores moderados ou fortes das principais isoenzimas CYP, incluindo toranja, híbridos de toranja, toranjas, carambola e laranjas de Sevilha
  • inibidores ou indutores moderados ou fortes dos principais transportadores de drogas
  • substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito

• Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • infecção contínua ou ativa
  • trombocitopenia ou anemia dependente de transfusão
  • doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo; discuta com o Monitor Médico se houver alguma dúvida

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50%
  • angina pectoris instável ou arritmia cardíaca
  • linha de base QTc (Fridericia) ≥ 450 milissegundos
  • síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito
• Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 21 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. A cirurgia de grande porte é definida como qualquer procedimento significativamente invasivo em uma grande cavidade do corpo (abdômen, crânio, etc.) e/ou cirurgia que requer recuperação extensa (substituição da articulação). Discuta com o Monitor Médico se houver alguma dúvida.
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo. Os efeitos de seclidemstat no feto humano em desenvolvimento têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de seclidemstat.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com seclidemstat. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.