Ensayo clínico de SP-2577 (Seclidemstat) en pacientes con sarcomas de Ewing o relacionados con Ewing en recaída o refractarios

Criterios de inclusión para todos los pacientes

• Edad ≥ 12 años y peso ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70 % para mayores de ≥ 16 años y Lansky ≥ 70 % para menores de 16 años, equivalente al estado funcional Grado 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Esperanza de vida de más de 4 meses en opinión del investigador.
• Voluntad de proporcionar biopsias de tumores durante la selección y durante el tratamiento. Opcional para pacientes < 18 años de edad y pacientes inscritos en el grupo de tratamiento combinado de sarcoma de Ewing. Las biopsias pueden estar exentas si el investigador considera que la biopsia no es médicamente factible para el paciente o que el paciente no es apto para el procedimiento.

• Función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
  • plaquetas ≥ 100 x 109/L; sin transfusión 7 días antes de los laboratorios
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) o, en pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total > 1,5 x ULN siempre que la bilirrubina directa sea normal
  • AST y ALT ≤ 3 x LSN
  • creatinina ≤ 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte de tratamiento combinado del sarcoma de Ewing

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico confirmado de sarcoma de Ewing con una translocación EWSR1 conocida a través de una evaluación local que es recidivante o refractario y deben haber recibido al menos un curso previo de terapia para el sarcoma de Ewing. A los efectos de este estudio, la enfermedad refractaria se define como una enfermedad metastásica o no resecable que ha progresado o se encuentra estable al finalizar el tratamiento planificado.
• Los pacientes no deben haber tenido más de 2 líneas/ciclos de tratamiento sistémico para el sarcoma de Ewing
• Sin tratamiento previo con el régimen combinado de topotecán y ciclofosfamida. Se permite la ciclofosfamida previa si no se combina con topotecán.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte de liposarcoma mixoide de agente único y para los sarcomas translocados FET de agente único

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico confirmado de uno de los siguientes sarcomas que comparten translocaciones cromosómicas conocidas similares al sarcoma de Ewing (según la evaluación local) y son recidivantes o refractarios y no susceptibles de cirugía en el momento de la inscripción.
• Los pacientes deben haber recibido al menos un ciclo previo de terapia sistémica, pero no más de 3 ciclos de terapia sistémica para el sarcoma.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1

Criterios de exclusión para todos los pacientes

• Pacientes que no se han recuperado al Grado 1 o al inicio de los eventos adversos relacionados con la terapia anterior, excluyendo linfopenia, alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que solo son excluyentes si el AE original fue ≥ CTCAE Grado 3.
• Pacientes que reciben terapia con otros agentes antineoplásicos o experimentales.
• Terapia previa con agentes dirigidos a LSD1, incluidas las monoaminooxidasas para la terapia contra el cáncer.
• Inhibidores orales previos de la tirosina cinasa (es decir, sorafenib, pazopanib, regorafenib, cabozantanib) dentro de los 14 días del Ciclo 1 Día 1.
• Otro tratamiento sistémico previo contra el cáncer (quimioterapia o terapia biológica [es decir, anticuerpos monoclonales]) dentro de los 21 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 21 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el Monitor Médico.
• Terapia previa con inmunoterapia, como un inhibidor de puntos de control, terapia celular o terapia con vacunas dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario hasta el Grado 1 o al inicio y requieren ≤ 10 mg de prednisona equivalente por día. . Los pacientes con hipotiroidismo y/o hiposuprarrenalismo relacionados con el sistema inmunitario pueden inscribirse mientras reciben terapia de reemplazo de tiroides o hidrocortisona, respectivamente.
• Radioterapia paliativa de puerto pequeño previa dentro de los 14 días del Día 1 del Ciclo 1 o dentro de los 42 días del Día 1 del Ciclo 1 desde la radiación de control local definitiva (cualquier dosis superior a 50 Gy, dentro de los 42 días del Día 1 del Ciclo 1).
• Terapia previa con factor de crecimiento mieloide de acción prolongada dentro de los 14 días del Día 1 del Ciclo 1 o dentro de los 7 días del Día 1 del Ciclo 1 con un factor de crecimiento mieloide de acción corta.
• Evidencia de enfermedad de injerto contra huésped o alotrasplante o autotrasplante de médula ósea o infusión de células madre dentro de los 84 días desde el día 1 del ciclo 1 o recibir inmunosupresores después de un procedimiento de células madre.
• Participación en un estudio de investigación previo dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.
• Metástasis cerebrales progresivas o sintomáticas; los pacientes con metástasis cerebrales pueden incluirse en este ensayo siempre que las metástasis cerebrales hayan recibido tratamiento definitivo y estén estables (es decir, sin evidencia de progresión). Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante un mínimo de 6 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.

• Actualmente recibe cualquiera de las siguientes sustancias y no se puede suspender 14 días o 5 vidas medias para los inhibidores de CYP (lo que sea más corto) antes del Día 1 del Ciclo 1:

  • inhibidores o inductores moderados o fuertes de las principales isoenzimas CYP, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelo, carambola y naranjas de Sevilla
  • Inhibidores o inductores moderados o potentes de los principales transportadores de fármacos.
  • sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho

• Enfermedad concurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • infección en curso o activa
  • trombocitopenia o anemia dependiente de transfusiones
  • enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; hable con Medical Monitor si tiene alguna pregunta

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≤ 50%
  • angina de pecho inestable o arritmia cardiaca
  • QTc basal (Fridericia) ≥ 450 milisegundos
  • síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito
• Cualquier cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. La cirugía mayor se define como cualquier procedimiento significativamente invasivo en una cavidad corporal importante (abdomen, cráneo, etc.) y/o cirugía que requiere una recuperación extensa (reemplazo de articulación). Hable con Medical Monitor si tiene alguna pregunta.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio. Los efectos de seclidemstat en el feto humano en desarrollo tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de seclidemstat.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con seclidemstat. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.