Essai clinique du SP-2577 (Seclidemstat) chez des patients atteints de sarcomes d'Ewing ou liés à Ewing en rechute ou réfractaires

Critères d'inclusion pour tous les patients

• Âge ≥ 12 ans et poids ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70 % pour les plus de ≥ 16 ans et Lansky ≥ 70 % pour les moins de 16 ans, ce qui équivaut à l'indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Grade 0 ou 1.
• Espérance de vie supérieure à 4 mois selon l'avis de l'investigateur.
• Volonté de fournir des biopsies tumorales lors du dépistage et pendant le traitement. Facultatif pour les patients de moins de 18 ans et les patients inscrits dans le bras de traitement combiné du sarcome d'Ewing. Les biopsies peuvent être exemptées si l'investigateur juge que la biopsie n'est pas médicalement faisable pour le patient ou que le patient est inapte à la procédure.

• Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • plaquettes ≥ 100 x 109/L ; pas de transfusion 7 jours avant les laboratoires
  • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou, chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine totale > 1,5 x LSN tant que la bilirubine directe est normale
  • AST et ALT ≤ 3 x LSN
  • créatinine ≤ 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte de traitement combiné du sarcome d'Ewing

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique confirmé de sarcome d'Ewing avec une translocation EWSR1 connue par évaluation locale qui est en rechute ou réfractaire et doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur pour le sarcome d'Ewing. Aux fins de cette étude, la maladie réfractaire est définie comme une maladie métastatique ou non résécable qui a progressé ou est stable à la fin du traitement prévu.
• Les patients ne doivent pas avoir eu plus de 2 lignes/cours de traitement systémique pour le sarcome d'Ewing
• Aucun traitement antérieur avec le régime combiné de topotécan et de cyclophosphamide. Le cyclophosphamide préalable est autorisé s'il n'est pas associé au topotécan.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1

Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte de liposarcomes myxoïdes à agent unique et pour les sarcomes transloqués par FET à agent unique

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique confirmé de l'un des sarcomes suivants qui partagent des translocations chromosomiques connues similaires au sarcome d'Ewing (selon l'évaluation locale) et sont en rechute ou réfractaires et ne se prêtent pas à la chirurgie au moment de l'inscription.
• Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur de traitement systémique, mais pas plus de 3 traitements systémiques pour le sarcome.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1

Critères d'exclusion pour tous les patients

• Patients qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou à la ligne de base des événements indésirables liés à un traitement antérieur, à l'exclusion de la lymphopénie, de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et de l'ototoxicité, qui ne sont exclusives que si l'EI initial était ≥ grade CTCAE 3.
• Patients recevant un traitement avec d'autres agents antinéoplasiques ou expérimentaux.
• Traitement antérieur avec des agents ciblés LSD1, y compris les monoamine oxydases pour le traitement du cancer.
• Inhibiteurs de tyrosine kinase oraux antérieurs (c.-à-d. sorafenib, pazopanib, regorafenib, cabozantanib) dans les 14 jours suivant le Cycle 1 Jour 1.
• Autre traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie ou thérapie biologique [c.-à-d. anticorps monoclonaux]) dans les 21 jours précédant le Cycle 1 Jour 1. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 21 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le Moniteur Médical.
• Traitement antérieur par immunothérapie tel qu'un inhibiteur de point de contrôle, une thérapie cellulaire ou une thérapie vaccinale dans les 28 jours précédant le cycle 1 Jour 1. Les patients doivent avoir récupéré de tout événement indésirable lié au système immunitaire jusqu'au grade 1 ou au niveau de référence et avoir besoin de ≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour . Les patients atteints d'hypothyroïdie et/ou d'hyposurrénalisme liés au système immunitaire peuvent s'inscrire pendant un traitement substitutif de la thyroïde ou de l'hydrocortisone, respectivement.
• Radiothérapie palliative antérieure à petit port dans les 14 jours du cycle 1 jour 1 ou dans les 42 jours du cycle 1 jour 1 à partir d'un rayonnement de contrôle local définitif (toute dose supérieure à 50 Gy, dans les 42 jours du cycle 1 jour 1).
• Traitement antérieur avec un facteur de croissance myéloïde à longue durée d'action dans les 14 jours suivant le cycle 1 jour 1 ou dans les 7 jours suivant le cycle 1 jour 1 à partir d'un facteur de croissance myéloïde à courte durée d'action.
• Preuve d'une maladie du greffon contre l'hôte ou d'une allo- ou auto-greffe de moelle osseuse ou d'une perfusion de cellules souches dans les 84 jours suivant le cycle 1 jour 1 ou recevant des immunosuppresseurs à la suite d'une procédure de cellules souches.
• Participation à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant le cycle 1 jour 1 ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.
• métastases cérébrales progressives ou symptomatiques ; les patients présentant des métastases cérébrales peuvent être inclus dans cet essai tant que les métastases cérébrales ont reçu un traitement définitif et sont stables (c'est-à-dire qu'il n'y a aucun signe de progression). Les métastases cérébrales doivent être stables pendant au moins 6 semaines avant le Cycle 1 Jour 1.

• Reçoit actuellement l'une des substances suivantes et ne peut pas être interrompu 14 jours ou 5 demi-vies pour les inhibiteurs du CYP (selon la plus courte) avant le cycle 1 jour 1 :

  • inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants des principales isoenzymes CYP, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants des principaux transporteurs de médicaments
  • substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit

• Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • infection en cours ou active
  • thrombocytopénie ou anémie dépendante de la transfusion
  • maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ; discuter avec le moniteur médical s'il y a des questions

• Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %
  • angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque
  • QTc de base (Fridericia) ≥ 450 millisecondes
  • syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital
• Toute intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant le cycle 1 Jour 1. Une intervention chirurgicale majeure est définie comme toute intervention significativement invasive dans une cavité corporelle majeure (abdomen, crâne, etc.) et/ou intervention chirurgicale nécessitant une récupération importante (arthroplastie). Veuillez discuter avec Medical Monitor si vous avez des questions.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude. Les effets du seclidemstat sur le fœtus humain en développement peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs.
• Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de seclidemstat.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le seclidemstat. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle.