Klinisk forsøg med SP-2577 (Seclidemstat) hos patienter med recidiverende eller refraktær Ewing eller Ewing-relaterede sarkomer

Inklusionskriterier for alle patienter

• Alder ≥ 12 år og vægt ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70 % for over ≥ 16 år og Lansky ≥ 70 % for under 16 år, svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus Grad 0 eller 1.
• Forventet levetid på mere end 4 måneder efter efterforskerens vurdering.
• Vilje til at give tumorbiopsier under screening og under behandling. Valgfrit for patienter < 18 år og patienter indskrevet i Ewing-sarkomkombinationsbehandlingsarmen. Biopsier kan fritages, hvis investigator vurderer, at biopsien ikke er medicinsk mulig for patienten, eller patienten er uegnet til proceduren.

• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • blodplader ≥ 100 x 109/L; ingen transfusion 7 dage før laboratoriet
  • total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller, hos patienter med Gilbert syndrom, total bilirubin > 1,5 x ULN, så længe direkte bilirubin er normalt
  • AST og ALT ≤ 3 x ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over det normale
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Yderligere inklusionskriterier for Ewing Sarcoma Combination Treatment Cohort

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af Ewing-sarkom med en kendt EWSR1-translokation gennem lokal vurdering, der er recidiverende eller refraktær, og skal have modtaget mindst ét ​​tidligere behandlingsforløb for Ewing-sarkom. I denne undersøgelses formål defineres refraktær sygdom som metastatisk eller ikke-operabel sygdom, der enten er udviklet eller er stabil ved afslutning af planlagt behandling.
• Patienterne må ikke have haft mere end 2 linjer/forløb med systemisk behandling for Ewing-sarkom
• Ingen tidligere behandling med kombinationsregimen af ​​topotecan og cyclophosphamid. Tidligere cyclophosphamid er tilladt, hvis det ikke kombineres med topotecan.
• Patienter skal have målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1

Yderligere inklusionskriterier for single agent myxoid liposarcoma cohorte og for single agent FET-translokerede sarkomer

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af et af følgende sarkomer, der deler lignende kendte kromosomale translokationer som Ewing sarkom (pr. lokal vurdering) og er recidiverende eller refraktære og ikke modtagelige for operation på tidspunktet for indskrivning.
• Patienter skal have modtaget mindst ét ​​forudgående systemisk terapiforløb, men ikke mere end 3 forløb med systemisk terapi for sarkom.
• Patienter skal have målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1

Eksklusionskriterier for alle patienter

• Patienter, der ikke er kommet sig til grad 1 eller baseline fra bivirkninger relateret til tidligere behandling, ekskl. lymfopeni, alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet, som kun er ekskluderende, hvis den oprindelige AE var ≥ CTCAE grad 3.
• Patienter, der modtager behandling med andre anti-neoplastiske eller eksperimentelle midler.
• Tidligere behandling med LSD1-målrettede midler, herunder monoaminoxidaser til cancerterapi.
• Tidligere orale tyrosinkinasehæmmere (dvs. sorafenib, pazopanib, regorafenib, cabozantanib) inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1.
• Anden tidligere systemisk anti-cancer behandling (kemoterapi eller biologisk terapi [dvs. monoklonale antistoffer]) inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 21 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med Medical Monitor.
• Forudgående terapi med immunterapi såsom en checkpoint-hæmmer, cellulær terapi eller vaccineterapi inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1. Patienterne skal være kommet sig fra eventuelle immunrelaterede bivirkninger til grad 1 eller baseline og kræve ≤ 10 mg prednisonækvivalent dagligt . Patienter med immunrelateret hypothyroidisme og/eller hypoadrenalisme kan tilmeldes, mens de er i henholdsvis thyreoidea- eller hydrocortisonerstatningsterapi.
• Forudgående palliativ strålebehandling i lille port inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1 eller inden for 42 dage efter cyklus 1 dag 1 fra definitiv lokal kontrolstråling (enhver dosis større end 50 Gy, inden for 42 dage efter cyklus 1 dag 1).
• Forudgående behandling med langtidsvirkende myeloid vækstfaktor inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1 eller inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1 fra en korttidsvirkende myeloid vækstfaktor.
• Bevis for graft versus host sygdom eller tidligere allo- eller autoknoglemarvstransplantation eller stamcelleinfusion inden for 84 dage fra cyklus 1 dag 1 eller modtagelse af immunsuppressiva efter en stamcelleprocedure.
• Deltagelse i et tidligere forsøgsstudie inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1 eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Progressive eller symptomatiske hjernemetastaser; patienter med hjernemetastaser kan inkluderes i dette forsøg, så længe hjernemetastaserne har modtaget endelig behandling og er stabile (dvs. ingen tegn på progression). Hjernemetastaserne skal være stabile i minimum 6 uger før cyklus 1 dag 1.

• Modtager i øjeblikket et af følgende stoffer og kan ikke seponeres 14 dage eller 5 halveringstider for CYP-hæmmere (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1 dag 1:

  • moderate eller stærke hæmmere eller inducere af vigtige CYP-isoenzymer, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pomelo, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • moderate eller stærke hæmmere eller inducere af vigtige lægemiddeltransportører
  • substrater af CYP3A4/5 med et snævert terapeutisk indeks

• Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • igangværende eller aktiv infektion
  • transfusionsafhængig trombocytopeni eller anæmi
  • psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav; diskutere med Medical Monitor, hvis der er spørgsmål

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
  • venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %
  • ustabil angina pectoris eller hjertearytmi
  • baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekunder
  • langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom
• Enhver større operation inden for 21 dage før cyklus 1 Dag 1. Større operation defineres som enhver signifikant invasiv procedure i en større kropshule (mave, kranium osv.) og/eller operation, der kræver omfattende restitution (ledudskiftning). Diskuter venligst med Medical Monitor, hvis der er spørgsmål.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Virkningerne af seclidemstat på det udviklende menneskelige foster har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.
• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af administrationen af ​​seclidemstat.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med seclidemstat. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.