Клинические испытания SP-2577 (Seclidemstat) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной саркомой Юинга или саркомой, связанной с Юингом

Критерии включения для всех пациентов

• Возраст ≥ 12 лет и вес ≥ 40 кг.
• Karnofsky ≥ 70% в возрасте ≥ 16 лет и Lansky ≥ 70% в возрасте до 16 лет, что соответствует функциональному статусу Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 степени.
• По мнению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни более 4 месяцев.
• Готовность предоставить биопсию опухоли во время скрининга и во время лечения. Необязательно для пациентов младше 18 лет и пациентов, включенных в группу комбинированного лечения саркомы Юинга. Биопсия может быть исключена, если исследователь сочтет, что биопсия невозможна с медицинской точки зрения для пациента или пациент не подходит для этой процедуры.

• Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • тромбоциты ≥ 100 х 109/л; не переливать за 7 дней до лабораторных
  • общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) или, у пациентов с синдромом Жильбера, общий билирубин > 1,5 x ULN, пока прямой билирубин в норме
  • АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН
  • креатинин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Дополнительные критерии включения в группу комбинированного лечения саркомы Юинга

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз саркомы Юинга с известной транслокацией EWSR1 посредством локальной оценки, которая является рецидивирующей или рефрактерной, и должны пройти по крайней мере один предшествующий курс терапии саркомы Юинга. Для целей данного исследования рефрактерное заболевание определяется как метастатическое или нерезектабельное заболевание, которое либо прогрессирует, либо остается стабильным после завершения запланированной терапии.
• Пациенты должны иметь не более 2 линий/курсов системного лечения саркомы Юинга.
• Отсутствие предшествующей терапии комбинированным режимом топотекана и циклофосфамида. Допускается циклофосфамид, если он не сочетается с топотеканом.
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

Дополнительные критерии включения для когорты миксоидной липосаркомы с одним агентом и для сарком с транслокацией FET с одним агентом

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз одной из следующих сарком, которые имеют сходные известные хромосомные транслокации с саркомой Юинга (по данным местной оценки), рецидивируют или рефрактерны и не поддаются хирургическому вмешательству на момент включения.
• Пациенты должны пройти как минимум один предшествующий курс системной терапии, но не более 3 курсов системной терапии саркомы.
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

Критерии исключения для всех пациентов

• Пациенты, которые не восстановились до степени 1 или исходного уровня после нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, за исключением лимфопении, алопеции, периферической нейропатии и ототоксичности, которые исключаются только в том случае, если исходное НЯ было ≥ степени 3 по CTCAE.
• Пациенты, получающие терапию другими противоопухолевыми или экспериментальными агентами.
• Предшествующая терапия агентами, нацеленными на ЛСД1, включая моноаминоксидазы для лечения рака.
• Предыдущие пероральные ингибиторы тирозинкиназы (т.е. сорафениб, пазопаниб, регорафениб, кабозантаниб) в течение 14 дней цикла 1, день 1.
• Другое предшествующее системное противораковое лечение (химиотерапия или биологическая терапия [т.е. моноклональные антитела]) в течение 21 дня до 1-го дня цикла. Для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 21 день после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с медицинским монитором.
• Предшествующая терапия иммунотерапией, такой как ингибитор контрольных точек, клеточная терапия или вакцинная терапия, в течение 28 дней до цикла 1. День 1. Пациенты должны восстановиться после любых иммунозависимых нежелательных явлений до степени 1 или исходного уровня, и им требуется ≤ 10 мг эквивалента преднизолона в день. . Пациенты с иммунозависимым гипотиреозом и/или гипофункции надпочечников могут участвовать во время заместительной терапии щитовидной железой или гидрокортизоном соответственно.
• Предшествующая паллиативная лучевая терапия с малым портом в течение 14 дней после цикла 1, день 1 или в течение 42 дней после цикла 1, день 1 после окончательного местного контрольного облучения (любая доза, превышающая 50 Гр, в течение 42 дней после цикла 1, день 1).
• Предшествующая терапия миелоидным фактором роста длительного действия в течение 14 дней после 1-го дня цикла или в течение 7 дней после 1-го дня цикла миелоидного фактора роста короткого действия.
• Доказательства реакции «трансплантат против хозяина» или предшествующей алло- или аутотрансплантации костного мозга или инфузии стволовых клеток в течение 84 дней с 1-го дня цикла или получение иммунодепрессантов после процедуры стволовых клеток.
• Участие в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до 1-го цикла или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
• Прогрессирующие или симптоматические метастазы в головной мозг; пациенты с метастазами в головной мозг могут быть включены в это исследование, если метастазы в головной мозг получили радикальное лечение и являются стабильными (т. е. нет признаков прогрессирования). Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение как минимум 6 недель до первого дня цикла 1.

• В настоящее время принимает любое из следующих веществ и не может быть прекращено за 14 дней или 5 периодов полураспада для ингибиторов CYP (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1:

  • умеренные или сильные ингибиторы или индукторы основных изоферментов CYP, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины
  • умеренные или сильные ингибиторы или индукторы основных переносчиков лекарств
  • субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом

• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • продолжающаяся или активная инфекция
  • трансфузионно-зависимая тромбоцитопения или анемия
  • психическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие выполнение требований исследования; обсудить с Medical Monitor, если есть какие-либо вопросы

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50%
  • нестабильная стенокардия или сердечная аритмия
  • базовый QTc (Фридерисия) ≥ 450 миллисекунд
  • синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT
• Любая крупная операция в течение 21 дня до цикла 1. День 1. Большая хирургия определяется как любая значительно инвазивная процедура в крупной полости тела (живот, череп и т. д.) и/или операция, требующая обширного восстановления сил (замена сустава). Пожалуйста, обсудите с Medical Monitor, если есть какие-либо вопросы.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования. Воздействие секлидемстата на развивающийся плод человека может быть тератогенным или абортивным.
• Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема секлидемстата.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с секлидемстатом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.