Klinische Studie mit SP-2577 (Seclidemstat) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Ewing oder Ewing-bedingten Sarkomen

Einschlusskriterien für alle Patienten

• Alter ≥ 12 Jahre und Gewicht ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70 % für über ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 70 % für unter 16 Jahre, was dem Leistungsstatus Grad 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entspricht.
• Lebenserwartung von mehr als 4 Monaten nach Meinung des Ermittlers.
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Tumorbiopsien während des Screenings und während der Behandlung. Optional für Patienten unter 18 Jahren und Patienten, die in den Behandlungsarm der Ewing-Sarkom-Kombination aufgenommen wurden. Biopsien können ausgenommen werden, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass die Biopsie für den Patienten medizinisch nicht durchführbar ist oder der Patient für das Verfahren nicht geeignet ist.

• Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l; keine Transfusion 7 Tage vor Labors
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN) oder bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, solange das direkte Bilirubin normal ist
  • AST und ALT ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem Normalwert
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Ewing-Sarkom-Kombinationsbehandlungskohorte

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines Ewing-Sarkoms mit einer bekannten EWSR1-Translokation durch lokale Beurteilung haben, die rezidiviert oder refraktär ist, und müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen ein Ewing-Sarkom erhalten haben. Für die Zwecke dieser Studie wird eine refraktäre Erkrankung als metastatische oder nicht resezierbare Erkrankung definiert, die entweder fortgeschritten oder bei Abschluss der geplanten Therapie stabil ist.
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 2 Linien/Zyklen einer systemischen Behandlung des Ewing-Sarkoms erhalten haben
• Keine vorherige Therapie mit dem Kombinationsschema von Topotecan und Cyclophosphamid. Vorheriges Cyclophosphamid ist erlaubt, wenn es nicht mit Topotecan kombiniert wird.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Myxoid-Liposarkom-Kohorte mit Einzelwirkstoff und für FET-translozierte Sarkome mit Einzelwirkstoff

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines der folgenden Sarkome haben, die ähnliche bekannte chromosomale Translokationen wie das Ewing-Sarkom aufweisen (gemäß lokaler Beurteilung) und zum Zeitpunkt der Einschreibung rezidiviert oder refraktär und einer Operation nicht zugänglich sind.
• Die Patienten müssen mindestens einen vorherigen Kurs einer systemischen Therapie erhalten haben, jedoch nicht mehr als 3 Kurse einer systemischen Therapie für Sarkome.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1

Ausschlusskriterien für alle Patienten

• Patienten, die sich nicht bis Grad 1 oder den Ausgangswert von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, mit Ausnahme von Lymphopenie, Alopezie, peripherer Neuropathie und Ototoxizität, die nur ausschließend sind, wenn das ursprüngliche UE ≥ CTCAE-Grad 3 war.
• Patienten, die eine Therapie mit anderen antineoplastischen oder experimentellen Wirkstoffen erhalten.
• Vorherige Therapie mit gegen LSD1 gerichteten Mitteln, einschließlich Monoaminoxidasen zur Krebstherapie.
• Frühere orale Tyrosinkinase-Hemmer (d. h. Sorafenib, Pazopanib, Regorafenib, Cabozantanib) innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.
• Andere, vorherige systemische Krebsbehandlung (Chemotherapie oder biologische Therapie [d. h. monoklonale Antikörper]) innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 21 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem Medical Monitor besprochen werden.
• Vorherige Therapie mit Immuntherapie wie einem Checkpoint-Inhibitor, Zelltherapie oder Impfstofftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1. Die Patienten müssen sich von jeglichen immunbedingten unerwünschten Ereignissen auf Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben und täglich ≤ 10 mg Prednison-Äquivalent benötigen . Patienten mit immunvermittelter Hypothyreose und/oder Hypoadrenalismus können während einer Schilddrüsen- bzw. Hydrocortison-Ersatztherapie aufgenommen werden.
• Vorherige palliative Strahlentherapie mit kleinem Port innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 oder innerhalb von 42 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 ab definitiver lokaler Kontrollbestrahlung (jede Dosis über 50 Gy, innerhalb von 42 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1).
• Vorherige Therapie mit langwirksamem myeloischem Wachstumsfaktor innerhalb von 14 Tagen von Zyklus 1, Tag 1 oder innerhalb von 7 Tagen von Zyklus 1, Tag 1 von einem kurzwirksamen myeloischen Wachstumsfaktor.
• Nachweis einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit oder einer früheren Allo- oder Auto-Knochenmarktransplantation oder Stammzellinfusion innerhalb von 84 Tagen ab Zyklus 1 Tag 1 oder Erhalt von Immunsuppressiva nach einem Stammzellverfahren.
• Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Progressive oder symptomatische Hirnmetastasen; Patienten mit Hirnmetastasen können in diese Studie aufgenommen werden, solange die Hirnmetastasen eine definitive Behandlung erhalten haben und stabil sind (d. h. kein Anzeichen einer Progression). Die Hirnmetastasen müssen mindestens 6 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 stabil sein.

• Sie erhalten derzeit eine der folgenden Substanzen und können nicht 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten für CYP-Inhibitoren (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt werden:

  • moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren der wichtigsten CYP-Isoenzyme, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pampelmusen, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen
  • moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren von Hauptarzneimitteltransportern
  • Substrate von CYP3A4/5 mit geringer therapeutischer Breite

• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • laufende oder aktive Infektion
  • transfusionsabhängige Thrombozytopenie oder Anämie
  • psychiatrische Erkrankung/soziale Umstände, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden; besprechen Sie mit Medical Monitor, wenn es irgendwelche Fragen gibt

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

  • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %
  • instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen
  • Ausgangs-QTc (Fridericia) ≥ 450 Millisekunden
  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom
• Jeder größere chirurgische Eingriff innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1. Ein größerer chirurgischer Eingriff ist definiert als ein erheblich invasiver Eingriff in eine größere Körperhöhle (Bauch, Schädel usw.) und/oder ein chirurgischer Eingriff, der eine umfassende Genesung erfordert (Gelenkersatz). Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Medical Monitor.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Die Wirkungen von Secldemstat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus haben das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen.
• Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Secldemstat eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Secldemstat nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.