Sperimentazione clinica di SP-2577 (Seclidemstat) in pazienti con sarcomi di Ewing recidivanti o refrattari o correlati a Ewing

Criteri di inclusione per tutti i pazienti

• Età ≥ 12 anni e peso ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70% per i maggiori di ≥ 16 anni e Lansky ≥ 70% per i minori di 16 anni, equivalente al performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di grado 0 o 1.
• Aspettativa di vita superiore a 4 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Disponibilità a fornire biopsie tumorali durante lo screening e durante il trattamento. Facoltativo per i pazienti di età < 18 anni e i pazienti arruolati nel braccio di trattamento combinato del sarcoma di Ewing. Le biopsie possono essere esentate se lo sperimentatore ritiene che la biopsia non sia fattibile dal punto di vista medico per il paziente o che il paziente non sia idoneo alla procedura.

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • piastrine ≥ 100 x 109/L; nessuna trasfusione 7 giorni prima dei laboratori
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o, nei pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale > 1,5 x ULN purché la bilirubina diretta sia normale
  • AST e ALT ≤ 3 x ULN
  • creatinina ≤ 1,5 x ULN O clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Ulteriori criteri di inclusione per la coorte di trattamento combinato del sarcoma di Ewing

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica confermata di sarcoma di Ewing con una traslocazione EWSR1 nota attraverso valutazione locale recidivante o refrattaria e devono aver ricevuto almeno un precedente ciclo di terapia per il sarcoma di Ewing. Ai fini di questo studio, la malattia refrattaria è definita come malattia metastatica o non resecabile che è progredita o è stabile al completamento della terapia pianificata.
• I pazienti non devono aver ricevuto più di 2 linee/cicli di trattamento sistemico per il sarcoma di Ewing
• Nessuna precedente terapia con il regime di combinazione di topotecan e ciclofosfamide. La precedente ciclofosfamide è consentita se non combinata con topotecan.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1

Ulteriori criteri di inclusione per la coorte di liposarcoma mixoide a singolo agente e per i sarcomi traslocati da FET a singolo agente

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica confermata di uno dei seguenti sarcomi che condividono traslocazioni cromosomiche note simili al sarcoma di Ewing (secondo valutazione locale) e sono recidivanti o refrattari e non suscettibili di intervento chirurgico al momento dell'arruolamento.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente ciclo di terapia sistemica ma non più di 3 cicli di terapia sistemica per il sarcoma.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1

Criteri di esclusione per tutti i pazienti

• Pazienti che non si sono ripresi al Grado 1 o al basale da eventi avversi correlati alla terapia precedente escluse linfopenia, alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono esclusi solo se l'AE originale era ≥ Grado 3 CTCAE.
• Pazienti in terapia con altri agenti antineoplastici o sperimentali.
• Terapia precedente con agenti mirati all'LSD1 incluse le monoaminossidasi per la terapia del cancro.
• Precedenti inibitori orali della tirosina chinasi (ad es. sorafenib, pazopanib, regorafenib, cabozantanib) entro 14 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1.
• Altro, precedente trattamento antitumorale sistemico (chemioterapia o terapia biologica [es. anticorpi monoclonali]) entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 21 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di questo intervallo deve essere discussa con il Medical Monitor.
• Precedente terapia con immunoterapia come un inibitore del checkpoint, terapia cellulare o terapia vaccinale entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi evento avverso immuno-correlato al Grado 1 o al basale e richiedono ≤ 10 mg di prednisone equivalente al giorno . I pazienti con ipotiroidismo immuno-correlato e/o iposurrenalismo possono arruolarsi mentre sono rispettivamente in terapia sostitutiva tiroidea o con idrocortisone.
• - Precedente radioterapia palliativa del piccolo porto entro 14 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 o entro 42 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 dalla radiazione di controllo locale definitiva (qualsiasi dose superiore a 50 Gy, entro 42 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1).
• Terapia precedente con fattore di crescita mieloide a lunga durata d'azione entro 14 giorni dal giorno 1 del ciclo 1 o entro 7 giorni dal giorno 1 del ciclo 1 da un fattore di crescita mieloide a breve durata d'azione.
• Evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite o precedente trapianto di midollo osseo o autotrapianto o infusione di cellule staminali entro 84 giorni dal giorno 1 del ciclo 1 o ricezione di immunosoppressori a seguito di una procedura con cellule staminali.
• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Metastasi cerebrali progressive o sintomatiche; i pazienti con metastasi cerebrali possono essere inclusi in questo studio a condizione che le metastasi cerebrali abbiano ricevuto un trattamento definitivo e siano stabili (ovvero, nessuna evidenza di progressione). Le metastasi cerebrali devono essere stabili per un minimo di 6 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

• Attualmente sta ricevendo una qualsiasi delle seguenti sostanze e non può essere interrotto 14 giorni o 5 emivite per gli inibitori del CYP (a seconda di quale sia più breve) prima del Ciclo 1 Giorno 1:

  • inibitori o induttori moderati o forti dei principali isoenzimi CYP, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, carambola e arance di Siviglia
  • inibitori o induttori moderati o forti dei principali trasportatori di farmaci
  • substrati del CYP3A4/5 con un ristretto indice terapeutico

• Malattie concomitanti non controllate che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • infezione in corso o attiva
  • trombocitopenia o anemia dipendente dalle trasfusioni
  • malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto degli obblighi di studio; discutere con Medical Monitor se ci sono domande

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50%
  • angina pectoris instabile o aritmia cardiaca
  • QTc basale (Fridericia) ≥ 450 millisecondi
  • sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita
• Qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Per intervento chirurgico maggiore si intende qualsiasi procedura significativamente invasiva in una cavità corporea importante (addome, cranio, ecc.) e/o intervento chirurgico che richieda un recupero esteso (sostituzione articolare). Si prega di discutere con Medical Monitor se ci sono domande.
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio. Gli effetti di seclidemstat sul feto umano in via di sviluppo possono avere effetti teratogeni o abortivi.
• Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di seclidemstat.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con seclidemstat. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.