Klinische proef met SP-2577 (Seclidemstat) bij patiënten met recidiverende of refractaire Ewing- of Ewing-gerelateerde sarcomen

Inclusiecriteria voor alle patiënten

• Leeftijd ≥ 12 jaar en gewicht ≥ 40 kg.
• Karnofsky ≥ 70% voor ouder dan ≥ 16 jaar en Lansky ≥ 70% voor jonger dan 16 jaar, gelijk aan Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus Graad 0 of 1.
• Levensverwachting van meer dan 4 maanden volgens de mening van de onderzoeker.
• Bereidheid om tumorbiopten te geven tijdens screening en tijdens de behandeling. Optioneel voor patiënten < 18 jaar en patiënten die deelnamen aan de Ewing-sarcoomcombinatiebehandelingsarm. Biopsieën kunnen worden vrijgesteld als de onderzoeker oordeelt dat de biopsie medisch niet haalbaar is voor de patiënt of de patiënt ongeschikt is voor de procedure.

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L; geen transfusie 7 dagen voorafgaand aan labs
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of, bij patiënten met het syndroom van Gilbert, totaal bilirubine > 1,5 x ULN zolang direct bilirubine normaal is
  • ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN
  • creatinine ≤ 1,5 x ULN OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven normaal
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Aanvullende opnamecriteria voor Ewing-sarcoomcombinatiebehandelingscohort

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van Ewing-sarcoom hebben met een bekende EWSR1-translocatie door lokale beoordeling die recidiverend of refractair is en moeten ten minste één eerdere therapiekuur voor Ewing-sarcoom hebben gekregen. Voor de doeleinden van deze studie wordt refractaire ziekte gedefinieerd als metastatische of niet-reseceerbare ziekte die progressief is of stabiel is na voltooiing van de geplande therapie.
• Patiënten mogen niet meer dan 2 lijnen/kuren systemische behandeling voor Ewing-sarcoom hebben gehad
• Geen eerdere therapie met het combinatieschema van topotecan en cyclofosfamide. Voorafgaande cyclofosfamide is toegestaan ​​indien niet gecombineerd met topotecan.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1

Aanvullende opnamecriteria voor single-agent myxoid liposarcoom cohort en voor single agent FET-getransloceerde sarcomen

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een van de volgende sarcomen die vergelijkbare bekende chromosomale translocaties hebben als Ewing-sarcoom (volgens lokale beoordeling) en recidief of refractair zijn en niet vatbaar voor chirurgie op het moment van inschrijving.
• Patiënten moeten ten minste één voorafgaande kuur met systemische therapie hebben gehad, maar niet meer dan drie kuren met systemische therapie voor sarcoom.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1

Uitsluitingscriteria voor alle patiënten

• Patiënten die niet zijn hersteld tot graad 1 of baseline van bijwerkingen die verband houden met eerdere therapie, met uitzondering van lymfopenie, alopecia, perifere neuropathie en ototoxiciteit, die alleen uitgesloten zijn als de oorspronkelijke AE ≥ CTCAE-graad 3 was.
• Patiënten die worden behandeld met andere antineoplastische of experimentele middelen.
• Eerdere therapie met op LSD1 gerichte middelen, waaronder monoamineoxidasen voor kankertherapie.
• Eerdere orale tyrosinekinaseremmers (d.w.z. sorafenib, pazopanib, regorafenib, cabozantanib) binnen 14 dagen na cyclus 1 Dag 1.
• Andere, eerdere systemische behandeling tegen kanker (chemotherapie of biologische therapie [d.w.z. monoklonale antilichamen]) binnen 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 21 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van dit interval dient met de Medische Monitor te worden besproken.
• Voorafgaande therapie met immunotherapie zoals een checkpoint-remmer, cellulaire therapie of vaccintherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Patiënten moeten hersteld zijn van immuungerelateerde bijwerkingen tot graad 1 of baseline en hebben ≤ 10 mg prednison-equivalent per dag nodig . Patiënten met immuungerelateerde hypothyreoïdie en/of hypoadrenalisme kunnen zich inschrijven tijdens respectievelijk een schildklier- of hydrocortisonvervangingstherapie.
• Eerdere palliatieve radiotherapie van kleine havens binnen 14 dagen na cyclus 1 dag 1 of binnen 42 dagen na cyclus 1 dag 1 na definitieve lokale controlestraling (elke dosis hoger dan 50 Gy, binnen 42 dagen na cyclus 1 dag 1).
• Eerdere therapie met langwerkende myeloïde groeifactor binnen 14 dagen na cyclus 1 dag 1 of binnen 7 dagen na cyclus 1 dag 1 van een kortwerkende myeloïde groeifactor.
• Bewijs van graft-versus-host-ziekte of eerdere allo- of auto-beenmergtransplantatie of stamcelinfusie binnen 84 dagen na cyclus 1 dag 1 of immunosuppressiva ontvangen na een stamcelprocedure.
• Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is.
• Progressieve of symptomatische hersenmetastasen; patiënten met hersenmetastasen kunnen in deze studie worden opgenomen zolang de hersenmetastasen definitief zijn behandeld en stabiel zijn (d.w.z. geen bewijs van progressie). De hersenmetastasen dienen minimaal 6 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 stabiel te zijn.

• Krijgt momenteel een van de volgende stoffen en kan niet worden stopgezet 14 dagen of 5 halfwaardetijden voor CYP-remmers (welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1 dag 1:

  • matige of sterke remmers of inductoren van belangrijke CYP-iso-enzymen, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pomelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • matige of sterke remmers of inductoren van belangrijke geneesmiddeltransporters
  • substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index

• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  • aanhoudende of actieve infectie
  • transfusieafhankelijke trombocytopenie of bloedarmoede
  • psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken; overleg met Medical Monitor als er vragen zijn

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

  • symptomatisch congestief hartfalen
  • linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 50%
  • onstabiele angina pectoris of hartritmestoornissen
  • baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 milliseconden
  • lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom
• Elke grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1. Een grote operatie wordt gedefinieerd als een aanzienlijk invasieve ingreep in een grote lichaamsholte (buik, schedel enz.) en/of een operatie die uitgebreid herstel vereist (gewrichtsvervanging). Overleg met Medical Monitor als er vragen zijn.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie. De effecten van seclidemstat op de zich ontwikkelende menselijke foetus kunnen teratogene of abortieve effecten hebben.
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van seclidemstat.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met seclidemstat. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.