Badanie kliniczne SP-2577 (Seklidemstat) u pacjentów z nawracającymi lub opornymi mięsakami Ewinga lub mięsakami Ewinga

Kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów

• Wiek ≥ 12 lat i waga ≥ 40 kg.
• Karnofsky'ego ≥ 70% w wieku powyżej ≥ 16 lat i Lansky'ego ≥ 70% w wieku poniżej 16 lat, co odpowiada stopniowi sprawności 0 lub 1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Oczekiwana długość życia powyżej 4 miesięcy w opinii badacza.
• Gotowość do wykonania biopsji guza podczas badań przesiewowych i podczas leczenia. Opcjonalne dla pacjentów w wieku < 18 lat i pacjentów włączonych do ramienia leczenia skojarzonego mięsaka Ewinga. Biopsje mogą być zwolnione, jeśli badacz uzna, że ​​biopsja nie jest medycznie wykonalna dla pacjenta lub pacjent nie nadaje się do zabiegu.

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • płytki krwi ≥ 100 x 109/l; bez transfuzji 7 dni przed laboratoriami
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub u pacjentów z zespołem Gilberta bilirubina całkowita > 1,5 x GGN, o ile bilirubina bezpośrednia jest w normie
  • AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN
  • kreatynina ≤ 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej normy
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Dodatkowe kryteria włączenia do kohorty leczenia skojarzonego mięsaka Ewinga

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie diagnozę mięsaka Ewinga ze znaną translokacją EWSR1 w ocenie miejscowej, która jest nawrotowa lub oporna i muszą przejść co najmniej jeden wcześniejszy kurs leczenia mięsaka Ewinga. Dla celów tego badania choroba oporna na leczenie jest zdefiniowana jako choroba z przerzutami lub nieoperacyjna, która albo postępuje, albo jest stabilna po zakończeniu planowanej terapii.
• Pacjenci muszą mieć nie więcej niż 2 linie/kursy leczenia ogólnoustrojowego mięsaka Ewinga
• Brak wcześniejszego leczenia schematem skojarzonym topotekanu i cyklofosfamidu. Dozwolone jest wcześniejsze podanie cyklofosfamidu, jeśli nie jest on połączony z topotekanem.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1

Dodatkowe kryteria włączenia dla kohorty tłuszczakomięsaka śluzowatego pojedynczego czynnika i mięsaków translokowanych pojedynczym czynnikiem FET

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie jednego z następujących mięsaków, które mają podobne znane translokacje chromosomowe do mięsaka Ewinga (zgodnie z lokalną oceną) i są nawrotowe lub oporne na leczenie i nie kwalifikują się do operacji w momencie włączenia.
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jeden cykl leczenia ogólnoustrojowego, ale nie więcej niż 3 kursy leczenia ogólnoustrojowego mięsaka.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1

Kryteria wykluczenia dla wszystkich pacjentów

• Pacjenci, u których nie doszło do powrotu do stopnia 1. lub stanu wyjściowego po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, z wyłączeniem limfopenii, łysienia, neuropatii obwodowej i ototoksyczności, które można wykluczyć tylko wtedy, gdy pierwotne zdarzenie niepożądane było stopnia ≥ 3. wg CTCAE.
• Pacjenci otrzymujący leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi lub eksperymentalnymi.
• Wcześniejsza terapia środkami ukierunkowanymi na LSD1, w tym oksydazami monoaminowymi, w leczeniu raka.
• Wcześniejsze doustne inhibitory kinazy tyrozynowej (tj. sorafenib, pazopanib, regorafenib, kabozantanib) w ciągu 14 dni od dnia 1. cyklu 1.
• Inne, wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia lub terapia biologiczna [tj. przeciwciał monoklonalnych]) w ciągu 21 dni przed 1. dniem cyklu 1. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 21 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane. Czas trwania tej przerwy musi być omówiony z Monitorem Medycznym.
• Wcześniejsza terapia immunoterapią, taką jak inhibitor punktu kontrolnego, terapia komórkowa lub terapia szczepionką w ciągu 28 dni przed cyklem 1. Dzień 1. Pacjenci muszą ustąpić po wszelkich zdarzeniach niepożądanych związanych z układem odpornościowym do stopnia 1. lub do stanu początkowego i wymagają dawki równoważnej ≤ 10 mg prednizonu na dobę . Pacjenci z niedoczynnością tarczycy i/lub niedoczynnością kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego mogą zostać włączeni do badania podczas terapii zastępczej, odpowiednio, tarczycy lub hydrokortyzonu.
• Wcześniejsza radioterapia paliatywna małego portu w ciągu 14 dni od dnia 1. cyklu 1 lub w ciągu 42 dni od dnia 1. cyklu 1 od definitywnej miejscowej kontroli radioterapii (dowolna dawka większa niż 50 Gy, w ciągu 42 dni od dnia 1. cyklu).
• Wcześniejsza terapia długo działającym szpikowym czynnikiem wzrostu w ciągu 14 dni od dnia 1. cyklu 1 lub w ciągu 7 dni od dnia 1. cyklu z zastosowaniem krótko działającego szpikowego czynnika wzrostu.
• Dowody na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi lub wcześniejszy allo- lub auto-przeszczep szpiku kostnego lub infuzję komórek macierzystych w ciągu 84 dni od dnia 1 cyklu 1 lub przyjmowanie leków immunosupresyjnych po zabiegu z wykorzystaniem komórek macierzystych.
• Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed 1. dniem cyklu 1 lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Postępujące lub objawowe przerzuty do mózgu; pacjenci z przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni do tego badania, o ile przerzuty do mózgu zostały poddane ostatecznemu leczeniu i są stabilne (tj. brak oznak progresji). Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 6 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

• Obecnie przyjmuje którąkolwiek z następujących substancji i nie można jej odstawić na 14 dni lub 5 okresów półtrwania dla inhibitorów CYP (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed 1. dniem cyklu 1:

  • umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory głównych izoenzymów CYP, w tym grejpfruta, hybrydy grejpfruta, pomelo, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory głównych transporterów leków
  • substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • trwająca lub aktywna infekcja
  • małopłytkowość lub niedokrwistość zależna od transfuzji
  • choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania; omówić z Medical Monitor, jeśli są jakieś pytania

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 50%
  • niestabilna dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca
  • wyjściowy odstęp QTc (Fridericia) ≥ 450 milisekund
  • zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT
• Każda poważna operacja w ciągu 21 dni przed Cyklem 1. Dzień 1. Duża operacja jest zdefiniowana jako jakakolwiek znacząco inwazyjna procedura w dużych jamach ciała (brzuch, czaszka itp.) i/lub operacja wymagająca intensywnej rekonwalescencji (wymiana stawu). W przypadku jakichkolwiek pytań należy omówić to z Monitorem Medycznym.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania. Wpływ seclidemstatu na rozwijający się płód ludzki może mieć działanie teratogenne lub poronne.
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania seclidemstatu.
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z seklidemstatem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.