Studie av AZD9833 alene eller i kombinasjon hos kvinner med avansert brystkreft. (SERENA-1)

Inkludering

1. Signert skriftlig informert samtykke
2. >= 18 år

3. Eventuell menopausal status:

   1. Premenopausale kvinner må ha påbegynt behandling med LHRH-agonist kl

      minst 4 uker før oppstart av IMP (AZD9833 ± palbociclib, everolimus, eller abemaciclib eller capivasertib) og må være villig til å fortsette å motta LHRH-agonistbehandling i løpet av studien

   2. Postmenopausal definert i henhold til standardkriterier i protokollen
4. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av adenokarsinom i brystet
5. Dokumentert positiv østrogenreseptorstatus for primært eller metastatisk tumorvev, i henhold til lokale laboratorieparametre. HER-2 negativ.
6. Metastatisk sykdom eller lokoregionalt tilbakevendende sykdom som er refraktær eller intolerant overfor eksisterende behandling(er) kjent for å gi klinisk fordel
7. Metastatisk eller lokoregionalt tilbakevendende sykdom og radiologiske eller objektive bevis på progresjon på eller etter siste systemiske terapi før oppstart av IMP

8. Tidligere kjemoterapi, endokrin terapi og annen terapi som følger:

   1. Ikke mer enn 2 linjer med kjemoterapi for avansert sykdom

   2. Tilbakefall eller progresjon på minst én linje med endokrin terapi i

      avansert/metastatisk sykdom

   3. Det er ingen begrensning på antall linjer med tidligere endokrine terapier
   4. Forhåndsbehandling med CDK4/6-hemmere er tillatt
9. Kvinner i fertil alder må godta å bruke et svært effektivt prevensjonsmiddel, må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering
10. Minst én lesjon (målbar og/eller ikke-målbar, i henhold til RECIST 1.1 som kan vurderes nøyaktig ved baseline og er egnet for gjentatt vurdering med CT, MR eller vanlig røntgen; eller klinisk undersøkelse. Bare blastisk lesjoner i bein anses ikke å kunne vurderes

11. ECOG/WHO ytelsesstatus 0 til 1, uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og en forventet levetid på minimum 12 uker

    Inklusjonskriterier for den sammenkoblede tumorbiopsiforskningen:

12. Sykdom egnet for parede baseline- og tumorbiopsier under studie
13. Utvasking fra tidligere fulvestrant: 6 måneder
14. Utvasking fra tidligere tamoxifen: 4 måneder
15. Signert skriftlig informert samtykke for tumorbiopsier

Utelukkelse

1. Intervensjon med noen av følgende

   1. Eventuell cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler/andre anti-kreftmedisiner for behandling av avansert brystkreft fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 14 dager etter den første dosen av IMP
   2. Samtidig medisinering eller urtetilskudd kjent for å være sterke hemmere/induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5, sensitive CYP2B6-substrater og legemidler som er sensitive substrater for CYP2C9 og/eller CYP2C19, og som har en smal terapeutisk indeks. I tillegg: Del E og F vil utelukke samtidig bruk av moderate CYP3A4- og/eller P-gp-hemmere; Del G og H vil utelukke samtidig bruk av moderate CYP3A4/5-hemmere og induktorer; Del I og J vil utelukke samtidig bruk av sensitive substrater av CYP3A4 og/eller CYP2D6 med en smal terapeutisk indeks."
   3. Legemidler kjent for å forlenge QT og kjent risiko for Torsades de Pointes
   4. Strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke etter første dose IMP, bortsett fra pasienter som får strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen/et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose IMP
   5. Større kirurgisk prosedyre/betydelig traumatisk skade, som bedømt av etterforskeren, innen 4 uker etter den første dosen av IMP, eller et forventet behov for større kirurgi og/eller operasjon som krever generell anestesi under studien
2. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling > CTCAE grad 1 ved oppstart av IMP, med unntak av alopecia.
3. Tilstedeværelse av livstruende metastatisk visceral sykdom, som bedømt av etterforskeren, ukontrollert CNS-metastatisk sykdom. Pasienter med ryggmargskompresjon og/eller hjernemetastaser kan bli registrert hvis de er endelig behandlet (f.eks. kirurgi eller strålebehandling) og stabile steroider i minst 4 uker før start av IMP
4. Tidligere medisinsk historie med ILD (kun deler E og F)
5. Foreløpig symptomatisk stråleterapiindusert pneumonitt (kun deler E og F)
6. Bevis for alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV)

7. Noen av følgende hjertekriterier

   1. Gjennomsnittlig hvile-QTcF >470 msek oppnådd fra et triplikat EKG
   2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, andre- og tredjegrads hjerteblokk), eller klinisk signifikant sinuspause. Pasienter med kontrollert atrieflimmer kan meldes inn
   3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som symptomatisk hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død ved
   4. LVEF
   5. Ukontrollert hypertensjon. Hypertensive pasienter kan være aktuelle, men blodtrykket må kontrolleres tilstrekkelig ved baseline.
   6. Ukontrollert hypotensjon - SBP

8. Utilstrekkelig benmargsreserve/organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier

   1. ANC
   2. Antall blodplater
   3. Hemoglobin
   4. ALT >2,5 × ULN
   5. AST >2,5 × ULN
   6. TBL >1,5 × ULN eller >3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom
   7. GFR

9. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetabolismen, som definert av ett av følgende ved screening (kun del I og J):

   1. Pasienter med diabetes mellitus type I eller diabetes mellitus type II som trenger insulinbehandling.
   2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).