Estudo de AZD9833 sozinho ou em combinação em mulheres com câncer de mama avançado. (SERENA-1)

Inclusão

1. Consentimento informado por escrito assinado
2. >= 18 anos

3. Qualquer estado de menopausa:

   1. As mulheres na pré-menopausa devem ter iniciado o tratamento com um agonista de LHRH em

      pelo menos 4 semanas antes de iniciar o IMP (AZD9833 ± palbociclibe, everolimus ou abemaciclibe ou capivasertibe) e deve estar disposto a continuar a receber terapia com agonista de LHRH durante o estudo

   2. Pós-menopausa definida de acordo com critérios padrão no protocolo
4. Confirmação histológica ou citológica de adenocarcinoma da mama
5. Status de receptor de estrogênio positivo documentado de tecido tumoral primário ou metastático, de acordo com os parâmetros laboratoriais locais. HER-2 negativo.
6. Doença metastática ou doença locorregionalmente recorrente que é refratária ou intolerante à(s) terapia(s) existente(s) conhecida(s) por fornecer benefício clínico
7. Doença metastática ou recorrente locorregional e evidência radiológica ou objetiva de progressão durante ou após a última terapia sistêmica antes de iniciar o IMP

8. Quimioterapia prévia, terapia endócrina e outras terapias como segue:

   1. Não mais do que 2 linhas de quimioterapia para doença avançada

   2. Recorrência ou progressão em pelo menos uma linha de terapia endócrina no

      configuração de doença avançada/metastática

   3. Não há limite para o número de linhas de terapias endócrinas anteriores
   4. O tratamento prévio com inibidores de CDK4/6 é permitido
9. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar uma medida contraceptiva altamente eficaz, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem
10. Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável, conforme RECIST 1.1 que pode ser avaliada com precisão na linha de base e é adequada para avaliação repetida por TC, RM ou radiografia simples; ou exame clínico. Lesões apenas blásticas no osso não são consideradas avaliáveis

11. Status de desempenho ECOG/OMS 0 a 1, sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas

    Critérios de inclusão para a pesquisa de biópsia tumoral pareada:

12. Doença adequada para biópsias tumorais pareadas de linha de base e em estudo
13. Lavagem de fulvestrant anterior: 6 meses
14. Washout do tamoxifeno anterior: 4 meses
15. Consentimento informado assinado por escrito para biópsias tumorais

Exclusão

1. Intervenção com qualquer um dos seguintes

   1. Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação/outras drogas anticancerígenas para o tratamento de câncer de mama avançado de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias após a primeira dose de IMP
   2. Medicamentos concomitantes ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores/indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4/5, substratos sensíveis do CYP2B6 e medicamentos que são substratos sensíveis do CYP2C9 e/ou CYP2C19 e que possuem um índice terapêutico estreito. Além disso: as Partes E e F excluirão o uso concomitante de inibidores moderados do CYP3A4 e/ou P-gp; As Partes G e H excluirão o uso concomitante de inibidores e indutores moderados do CYP3A4/5; As Partes I e J excluirão o uso concomitante de substratos sensíveis de CYP3A4 e/ou CYP2D6 com um índice terapêutico estreito."
   3. Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e risco conhecido de Torsades de Pointes
   4. Radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose de IMP, exceto pacientes recebendo radioterapia em mais de 30% da medula óssea/um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose de IMP
   5. Procedimento cirúrgico importante/lesão traumática significativa, conforme julgado pelo investigador, dentro de 4 semanas após a primeira dose de IMP, ou uma necessidade antecipada de cirurgia de grande porte e/ou qualquer cirurgia que requeira anestesia geral durante o estudo
2. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior > CTCAE Grau 1 no momento do início do IMP, com exceção de alopecia.
3. Presença de doença visceral metastática com risco de vida, conforme julgado pelo investigador, doença metastática não controlada do SNC. Pacientes com compressão da medula espinhal e/ou metástases cerebrais podem ser inscritos se tratados definitivamente (por exemplo, cirurgia ou radioterapia) e estáveis ​​sem esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do IMP
4. Histórico médico anterior de DPI (somente as partes E e F)
5. Pneumonite induzida por radioterapia atualmente sintomática (somente Partes E e F)
6. Evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torna indesejável a participação do paciente no estudo ou que prejudicaria a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C , e vírus da imunodeficiência humana (HIV)

7. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos

   1. QTcF médio em repouso >470 ms obtido de um ECG triplicado
   2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo e terceiro grau) ou pausa sinusal clinicamente significativa. Pacientes com fibrilação atrial controlada podem ser inscritos
   3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca sintomática, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada no
   4. FEVE
   5. Hipertensão não controlada. Pacientes hipertensos podem ser elegíveis, mas a pressão arterial deve ser adequadamente controlada no início do tratamento.
   6. Hipotensão não controlada - PAS

8. Função de reserva/órgão inadequada da medula óssea, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais

   1. ANC
   2. Contagem de plaquetas
   3. Hemoglobina
   4. ALT >2,5 × LSN
   5. AST >2,5 × LSN
   6. TBL >1,5 × LSN ou >3 × LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada
   7. TFG

9. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, conforme definido por qualquer um dos seguintes na triagem (partes I e J apenas):

   1. Pacientes com diabetes mellitus tipo I ou diabetes mellitus tipo II que necessitam de tratamento com insulina.
   2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).