Исследование AZD9833 отдельно или в комбинации у женщин с запущенным раком молочной железы. (SERENA-1)

Включение

1. Подписанное письменное информированное согласие
2. >= 18 лет

3. Любой менопаузальный статус:

   1. Женщины в пременопаузе должны начать лечение агонистом ЛГРГ в

      не менее чем за 4 недели до начала ИЛП (AZD9833 ± палбоциклиб, эверолимус или абемациклиб или капивасертиб) и должны быть готовы продолжать получать терапию агонистами ЛГРГ на протяжении всего исследования.

   2. Постменопауза определяется в соответствии со стандартными критериями в протоколе
4. Гистологическое или цитологическое подтверждение аденокарциномы молочной железы
5. Документально подтвержденный положительный статус эстрогеновых рецепторов первичной или метастатической опухолевой ткани в соответствии с местными лабораторными параметрами. ГЕР-2 отрицательный.
6. Метастатическое заболевание или местно-регионарное рецидивирующее заболевание, которое является рефрактерным или непереносимым к существующим методам лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу.
7. Метастатическое или местно-регионарное рецидивирующее заболевание и рентгенологические или объективные признаки прогрессирования во время или после последней системной терапии до начала ИМП

8. Предыдущая химиотерапия, эндокринная терапия и другая терапия следующим образом:

   1. Не более 2 линий химиотерапии при распространенном заболевании

   2. Рецидив или прогрессирование хотя бы на одной линии эндокринной терапии в

      прогрессирующие/метастатические заболевания

   3. Количество линий предшествующей эндокринной терапии не ограничено.
   4. Разрешено предварительное лечение ингибиторами CDK4/6.
9. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала приема препарата.
10. По крайней мере одно поражение (поддающееся измерению и/или не поддающееся измерению, согласно RECIST 1.1, которое можно точно оценить на исходном уровне и которое подходит для повторной оценки с помощью КТ, МРТ или обычного рентгена; или клинического обследования. Бластические поражения костей не считаются поддающимися оценке.

11. Статус ECOG/ВОЗ от 0 до 1, без ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель

    Критерии включения в исследование парной биопсии опухоли:

12. Заболевание, подходящее для парных исходных биопсий и биопсий опухоли в ходе исследования
13. Вымывание от предшествующего фулвестранта: 6 мес.
14. Вымывание после предшествующего тамоксифена: 4 месяца
15. Подписанное письменное информированное согласие на биопсию опухоли

Исключение

1. Вмешательство с любым из следующих

   1. Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты/другие противораковые препараты для лечения распространенного рака молочной железы из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 14 дней после первой дозы ИМФ
   2. Сопутствующие препараты или растительные добавки, известные как сильные ингибиторы/индукторы цитохрома P450 (CYP) 3A4/5, чувствительные субстраты CYP2B6, и препараты, которые являются чувствительными субстратами CYP2C9 и/или CYP2C19 и имеют узкий терапевтический индекс. Кроме того: части E и F исключают одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A4 и/или P-gp; Части G и H исключают одновременное применение умеренных ингибиторов и индукторов CYP3A4/5; Части I и J исключают одновременное использование чувствительных субстратов CYP3A4 и/или CYP2D6 с узким терапевтическим индексом».
   3. Препараты, удлиняющие интервал QT, и известный риск пируэтной тахикардии
   4. Лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 1 недели после первой дозы ИМП, за исключением пациентов, получающих лучевую терапию более чем на 30% костного мозга/широкое поле облучения в течение 4 недель после первой дозы ИМП
   5. Обширное хирургическое вмешательство/значительное травматическое повреждение, по оценке исследователя, в течение 4 недель после первой дозы ИМФ, или предполагаемая необходимость в серьезном хирургическом вмешательстве и/или в любом хирургическом вмешательстве, требующем общей анестезии во время исследования
2. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии > CTCAE Grade 1 на момент начала IMP, за исключением алопеции.
3. Наличие опасного для жизни метастатического поражения внутренних органов, по оценке исследователя, неконтролируемого метастатического поражения ЦНС. Пациенты со сдавлением спинного мозга и/или метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование при условии окончательного лечения (например, хирургического вмешательства или лучевой терапии) и стабильного отказа от стероидов в течение как минимум 4 недель до начала ИМП.
4. История болезни ИЗЛ в прошлом (только части E и F)
5. В настоящее время симптоматический пневмонит, вызванный лучевой терапией (только части E и F)
6. Доказательства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

7. Любой из следующих сердечных критериев

   1. Среднее значение QTcF в покое > 470 мс, полученное из трех повторов ЭКГ.
   2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца второй и третьей степени) или клинически значимая пауза синусового узла. Пациенты с контролируемой мерцательной аритмией могут быть зачислены
   3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как симптоматическая сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, ближайший семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в
   4. ФВ ЛЖ
   5. Неконтролируемая артериальная гипертензия. Пациенты с артериальной гипертензией могут иметь право на участие, но артериальное давление должно адекватно контролироваться на исходном уровне.
   6. Неконтролируемая гипотензия - САД

8. Неадекватные резервы костного мозга/функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей.

   1. АНК
   2. Количество тромбоцитов
   3. гемоглобин
   4. АЛТ>2,5 × ВГН
   5. АСТ >2,5 × ВГН
   6. TBL> 1,5 × ULN или> 3 × ULN при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера
   7. СКФ

9. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков при скрининге (только части I и J):

   1. Пациенты с сахарным диабетом типа I или сахарным диабетом типа II, нуждающиеся в лечении инсулином.
   2. HbA1c ≥8,0% (63,9 ммоль/моль).