Studie von AZD9833 allein oder in Kombination bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs. (SERENA-1)

Aufnahme

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
2. >= 18 Jahre

3. Jeder Wechseljahresstatus:

   1. Frauen vor der Menopause müssen die Behandlung mit einem LHRH-Agonisten begonnen haben

      mindestens 4 Wochen vor Beginn der IMP (AZD9833 ± Palbociclib, Everolimus oder Abemaciclib oder Capivasertib) und muss bereit sein, die Therapie mit LHRH-Agonisten für die Dauer der Studie fortzusetzen

   2. Postmenopausal definiert nach Standardkriterien im Protokoll
4. Histologische oder zytologische Bestätigung eines Adenokarzinoms der Brust
5. Dokumentierter positiver Östrogenrezeptorstatus von primärem oder metastasiertem Tumorgewebe gemäß den lokalen Laborparametern. HER-2-negativ.
6. Metastasierende Erkrankung oder lokoregional rezidivierende Erkrankung, die refraktär oder intolerant gegenüber bestehenden Therapien ist, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten
7. Metastasierte oder lokoregional rezidivierende Erkrankung und radiologischer oder objektiver Nachweis einer Progression bei oder nach der letzten systemischen Therapie vor Beginn der IMP

8. Vorherige Chemotherapie, endokrine Therapie und andere Therapien wie folgt:

   1. Nicht mehr als 2 Chemotherapielinien bei fortgeschrittener Erkrankung

   2. Rezidiv oder Progression auf mindestens einer Linie der endokrinen Therapie in der

      fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung

   3. Die Anzahl der Linien vorheriger endokriner Therapien ist nicht begrenzt
   4. Eine Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitoren ist zulässig
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmaßnahme zustimmen, dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben
10. Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar, gemäß RECIST 1.1), die zu Studienbeginn genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung durch CT, MRT oder einfaches Röntgen geeignet ist; oder klinische Untersuchung. Reine Blastenläsionen im Knochen gelten nicht als bewertbar

11. ECOG/WHO-Leistungsstatus 0 bis 1, ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen

    Einschlusskriterien für die gepaarte Tumorbiopsieforschung:

12. Krankheit geeignet für gepaarte Baseline- und On-Study-Tumorbiopsien
13. Auswaschung von vorherigem Fulvestrant: 6 Monate
14. Auswaschung von vorherigem Tamoxifen: 4 Monate
15. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung für Tumorbiopsien

Ausschluss

1. Intervention mit einem der folgenden

   1. Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate/andere Krebsmedikamente zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten IMP-Dosis
   2. Begleitmedikationen oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, die bekanntermaßen starke Inhibitoren/Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5, empfindlichen CYP2B6-Substraten und Arzneimitteln sind, die empfindliche Substrate von CYP2C9 und/oder CYP2C19 sind und eine geringe therapeutische Breite haben. Zusätzlich: Die Teile E und F schließen die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren aus; Die Teile G und H schließen die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren aus; Die Teile I und J werden die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen Substraten von CYP3A4 und/oder CYP2D6 mit einer engen therapeutischen Breite ausschließen.“
   3. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie QT verlängern, und bekanntes Risiko für Torsades de Pointes
   4. Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Palliation innerhalb von 1 Woche nach der ersten IMP-Dosis, außer bei Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten IMP-Dosis eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks/ein breites Bestrahlungsfeld erhalten
   5. Größerer chirurgischer Eingriff/erhebliche traumatische Verletzung, wie vom Prüfarzt beurteilt, innerhalb von 4 Wochen nach der ersten IMP-Dosis oder eine voraussichtliche Notwendigkeit einer größeren Operation und/oder einer Operation, die während der Studie eine Vollnarkose erfordert
2. Alle ungelösten Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie > CTCAE-Grad 1 zum Zeitpunkt des Beginns der IMP, mit Ausnahme von Alopezie.
3. Vorhandensein einer lebensbedrohlichen metastasierten viszeralen Erkrankung, wie vom Prüfarzt beurteilt, unkontrollierte ZNS-metastasierende Erkrankung. Patienten mit Rückenmarkskompression und/oder Hirnmetastasen können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie endgültig behandelt (z. B. Operation oder Strahlentherapie) und mindestens 4 Wochen vor Beginn der IMP stabil ohne Steroide sind
4. Vorgeschichte von ILD (nur Teile E & F)
5. Aktuell symptomatische Strahlentherapie-induzierte Pneumonitis (nur Teile E & F)
6. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C , und Human Immunodeficiency Virus (HIV)

7. Eines der folgenden kardialen Kriterien

   1. Mittleres Ruhe-QTcF > 470 ms, erhalten aus einem Dreifach-EKG
   2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten und dritten Grades) oder klinisch signifikante Sinuspause. Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern können aufgenommen werden
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z
   4. LVEF
   5. Unkontrollierter Bluthochdruck. Bluthochdruckpatienten können geeignet sein, aber der Blutdruck muss zu Studienbeginn angemessen kontrolliert werden.
   6. Unkontrollierte Hypotonie - SBP

8. Unzureichende Knochenmarkreserve/Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen

   1. ANC
   2. Thrombozytenzahl
   3. Hämoglobin
   4. ALT >2,5 × ULN
   5. AST >2,5 × ULN
   6. TBL > 1,5 × ULN oder > 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom
   7. GFR

9. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen beim Screening definiert (nur Teil I und J):

   1. Patienten mit Diabetes mellitus Typ I oder Diabetes mellitus Typ II, die eine Insulinbehandlung benötigen.
   2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).