Studio di AZD9833 da solo o in combinazione in donne con carcinoma mammario avanzato. (SERENA-1)

Inclusione

1. Consenso informato scritto firmato
2. >= 18 anni

3. Qualsiasi stato di menopausa:

   1. Le donne in pre-menopausa devono aver iniziato il trattamento con un agonista LHRH a

      almeno 4 settimane prima dell'inizio dell'IMP (AZD9833 ± palbociclib, everolimus o abemaciclib o capivasertib) e devono essere disposti a continuare a ricevere la terapia con agonisti LHRH per la durata dello studio

   2. Post-menopausa definito secondo criteri standard nel protocollo
4. Conferma istologica o citologica di adenocarcinoma della mammella
5. Stato positivo documentato del recettore degli estrogeni del tessuto tumorale primario o metastatico, secondo i parametri di laboratorio locali. HER-2 negativo.
6. Malattia metastatica o malattia locoregionale ricorrente che è refrattaria o intollerante alle terapie esistenti note per fornire benefici clinici
7. Malattia metastatica o locoregionale ricorrente e evidenza radiologica o obiettiva di progressione durante o dopo l'ultima terapia sistemica prima di iniziare l'IMP

8. Precedente chemioterapia, terapia endocrina e altre terapie come segue:

   1. Non più di 2 linee di chemioterapia per malattia avanzata

   2. Recidiva o progressione su almeno una linea di terapia endocrina nel

      setting di malattia avanzata/metastatica

   3. Non c'è limite al numero di linee di precedenti terapie endocrine
   4. È consentito un precedente trattamento con inibitori CDK4/6
9. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione
10. Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile, secondo RECIST 1.1 che può essere accuratamente valutata al basale ed è adatta per la valutazione ripetuta mediante TC, RM o radiografia semplice; o esame clinico. Le lesioni esclusivamente blastiche nell'osso non sono considerate valutabili

11. Performance status ECOG/OMS da 0 a 1, senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane

    Criteri di inclusione per la ricerca sulla biopsia tumorale accoppiata:

12. Malattia adatta per biopsie tumorali accoppiate al basale e durante lo studio
13. Washout da precedente fulvestrant: 6 mesi
14. Washout da precedente tamoxifene: 4 mesi
15. Consenso informato scritto firmato per biopsie tumorali

Esclusione

1. Intervento con uno dei seguenti

   1. Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali/altri farmaci antitumorali per il trattamento del carcinoma mammario avanzato da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni dalla prima dose di IMP
   2. Farmaci concomitanti o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori/induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5, substrati sensibili del CYP2B6 e farmaci che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o del CYP2C19 e che hanno un indice terapeutico ristretto. Inoltre: le parti E ed F escluderanno l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 e/o della P-gp; Le parti G e H escluderanno l'uso concomitante di inibitori e induttori moderati del CYP3A4/5; Le parti I e J escluderanno l'uso concomitante di substrati sensibili di CYP3A4 e/o CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto".
   3. Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e rischio noto di torsioni di punta
   4. Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose di IMP, ad eccezione dei pazienti sottoposti a radioterapia su più del 30% del midollo osseo/un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose di IMP
   5. Procedura chirurgica maggiore/lesione traumatica significativa, a giudizio dello sperimentatore, entro 4 settimane dalla prima dose di IMP, o necessità anticipata di intervento chirurgico maggiore e/o qualsiasi intervento chirurgico che richieda anestesia generale durante lo studio
2. Qualsiasi tossicità irrisolta dalla terapia precedente> Grado 1 CTCAE al momento dell'inizio dell'IMP, ad eccezione dell'alopecia.
3. Presenza di malattia viscerale metastatica pericolosa per la vita, come giudicato dallo sperimentatore, malattia metastatica del SNC non controllata. I pazienti con compressione del midollo spinale e/o metastasi cerebrali possono essere arruolati se trattati definitivamente (p. es., chirurgia o radioterapia) e stabili senza steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio dell'IMP
4. Anamnesi patologica passata di ILD (solo parti E e F)
5. Polmonite indotta da radioterapia attualmente sintomatica (solo parti E e F)
6. Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, tra cui ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci

   1. QTcF medio a riposo >470 msec ottenuto da un triplo ECG
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (p. es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo e terzo grado) o pausa sinusale clinicamente significativa. Possono essere arruolati pazienti con fibrillazione atriale controllata
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca sintomatica, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile
   4. LVEF
   5. Ipertensione incontrollata. I pazienti ipertesi possono essere idonei, ma la pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllata al basale.
   6. Ipotensione incontrollata - SBP

8. Riserva inadeguata del midollo osseo/funzione d'organo come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio

   1. ANC
   2. Conta piastrinica
   3. Emoglobina
   4. ALT > 2,5 × ULN
   5. AST > 2,5 × ULN
   6. TBL >1,5 × ULN o >3 × ULN in presenza di Sindrome di Gilbert documentata
   7. GFR

9. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio, come definite da uno qualsiasi dei seguenti criteri allo screening (solo parti I e J):

   1. Pazienti con diabete mellito di tipo I o diabete mellito di tipo II che richiedono un trattamento con insulina.
   2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).