Studie van AZD9833 alleen of in combinatie bij vrouwen met gevorderde borstkanker. (SERENA-1)

Opname

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. >= 18 jaar

3. Elke overgangsstatus:

   1. Vrouwen in de pre-menopauze moeten zijn begonnen met de behandeling met een LHRH-agonist op

      ten minste 4 weken voorafgaand aan het starten van IMP (AZD9833 ± palbociclib, everolimus of abemaciclib of capivasertib) en moet bereid zijn om LHRH-agonisttherapie te blijven ontvangen gedurende de duur van het onderzoek

   2. Postmenopauzaal gedefinieerd volgens standaardcriteria in het protocol
4. Histologische of cytologische bevestiging van adenocarcinoom van de borst
5. Gedocumenteerde positieve oestrogeenreceptorstatus van primair of gemetastaseerd tumorweefsel, volgens de lokale laboratoriumparameters. HER-2 negatief.
6. Gemetastaseerde ziekte of locoregionaal terugkerende ziekte die refractair of intolerant is voor bestaande therapie(ën) waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren
7. Gemetastaseerde of locoregionaal recidiverende ziekte en radiologisch of objectief bewijs van progressie op of na de laatste systemische therapie voorafgaand aan het starten van IMP

8. Voorafgaande chemotherapie, endocriene therapie en andere therapie als volgt:

   1. Niet meer dan 2 lijnen chemotherapie voor gevorderde ziekte

   2. Herhaling of progressie op ten minste één lijn van endocriene therapie in de

      gevorderde/gemetastaseerde ziektesetting

   3. Er is geen limiet op het aantal lijnen van eerdere endocriene therapieën
   4. Voorafgaande behandeling met CDK4/6-remmers is toegestaan
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemaatregel, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen
10. Ten minste één laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar, volgens RECIST 1.1 die nauwkeurig kan worden beoordeeld bij baseline en geschikt is voor herhaalde beoordeling door middel van CT, MRI of gewone röntgenfoto's; of klinisch onderzoek. Letsels met alleen blasten in het bot worden niet als beoordeelbaar beschouwd

11. ECOG/WHO-prestatiestatus 0 tot 1, zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken

    Inclusiecriteria voor het gepaarde tumorbiopsieonderzoek:

12. Ziekte geschikt voor gepaarde baseline- en on-study tumorbiopten
13. Washout van eerdere fulvestrant: 6 maanden
14. Washout van eerdere tamoxifen: 4 maanden
15. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming voor tumorbiopten

Uitsluiting

1. Interventie met een van de volgende

   1. Alle cytotoxische chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen/andere geneesmiddelen tegen kanker voor de behandeling van borstkanker in een gevorderd stadium van een eerdere behandelingsregime of klinische studie binnen 14 dagen na de eerste dosis IMP
   2. Gelijktijdige medicatie of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke remmers/inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5, gevoelige CYP2B6-substraten en geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP2C9 en/of CYP2C19 en die een smalle therapeutische breedte hebben. Bovendien: delen E en F zullen het gelijktijdige gebruik van matige CYP3A4- en/of P-gp-remmers uitsluiten; Delen G en H sluiten het gelijktijdige gebruik van matige CYP3A4/5-remmers en -inductoren uit; Deel I en J zullen gelijktijdig gebruik van gevoelige substraten van CYP3A4 en/of CYP2D6 met een smalle therapeutische index uitsluiten."
   3. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en waarvan het risico op torsades de pointes bekend is
   4. Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis IMP, behalve patiënten die radiotherapie krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg/breed bestralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis IMP
   5. Grote chirurgische ingreep/aanzienlijke traumatische verwonding, naar het oordeel van de onderzoeker, binnen 4 weken na de eerste dosis IMP, of een verwachte noodzaak voor een grote operatie en/of een operatie waarvoor algehele anesthesie nodig is tijdens het onderzoek
2. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie > CTCAE Graad 1 op het moment van starten met IMP, met uitzondering van alopecia.
3. Aanwezigheid van levensbedreigende gemetastaseerde viscerale ziekte, zoals beoordeeld door de onderzoeker, ongecontroleerde CZS-gemetastaseerde ziekte. Patiënten met compressie van het ruggenmerg en/of hersenmetastasen kunnen worden ingeschreven als ze definitief zijn behandeld (bijv. Chirurgie of radiotherapie) en stabiel zijn gebleven zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van IMP
4. Medische geschiedenis van ILD in het verleden (alleen deel E en F)
5. Momenteel symptomatische door radiotherapie veroorzaakte pneumonitis (alleen deel E en F)
6. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathese, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C , en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

7. Een van de volgende cardiale criteria

   1. Gemiddelde QTcF in rust >470 msec verkregen uit een drievoudig ECG
   2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, tweede- en derdegraads hartblok), of klinisch significante sinuspauze. Patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren kunnen worden ingeschreven
   3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen, zoals symptomatisch hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, directe familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood bij
   4. LVEF
   5. Ongecontroleerde hypertensie. Hypertensieve patiënten kunnen in aanmerking komen, maar de bloeddruk moet bij baseline voldoende onder controle zijn.
   6. Ongecontroleerde hypotensie - SBP

8. Ontoereikende beenmergreserve/orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden

   1. ANC
   2. Aantal bloedplaatjes
   3. Hemoglobine
   4. ALAT >2,5 × ULN
   5. ASAT >2,5 × ULN
   6. TBL >1,5 × ULN of >3 × ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert
   7. GFR

9. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme, zoals gedefinieerd door een van de volgende bij de screening (alleen deel I en J):

   1. Patiënten met diabetes mellitus type I of diabetes mellitus type II die insulinebehandeling nodig hebben.
   2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).