Étude de l'AZD9833 seul ou en association chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé. (SERENA-1)

Inclusion

1. Consentement éclairé écrit signé
2. >= 18 ans

3. Tout statut ménopausique :

   1. Les femmes pré-ménopausées doivent avoir commencé un traitement par un agoniste de la LHRH à

      au moins 4 semaines avant le début de l'IMP (AZD9833 ± palbociclib, évérolimus ou abémaciclib ou capivasertib) et doit être prêt à continuer à recevoir un traitement agoniste de la LHRH pendant la durée de l'étude

   2. Post-ménopause définie selon les critères standards du protocole
4. Confirmation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome du sein
5. Statut positif documenté des récepteurs aux œstrogènes du tissu tumoral primaire ou métastatique, selon les paramètres de laboratoire locaux. HER-2 négatif.
6. Maladie métastatique ou maladie récurrente locorégionale qui est réfractaire ou intolérante aux thérapies existantes connues pour apporter un bénéfice clinique
7. Maladie métastatique ou récurrente locorégionale et preuve radiologique ou objective de progression pendant ou après le dernier traitement systémique avant le début de la PMI

8. Antécédents de chimiothérapie, d'hormonothérapie et d'autres thérapies comme suit :

   1. Pas plus de 2 lignes de chimiothérapie pour une maladie avancée

   2. Récidive ou progression sur au moins une ligne d'hormonothérapie dans le

      contexte de maladie avancée/métastatique

   3. Il n'y a pas de limite au nombre de lignes d'hormonothérapies antérieures
   4. Un traitement préalable avec des inhibiteurs de CDK4/6 est autorisé
9. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une mesure contraceptive hautement efficace, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement.
10. Au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable, selon RECIST 1.1 qui peut être évaluée avec précision au départ et se prête à une évaluation répétée par TDM, IRM ou radiographie standard ; ou examen clinique. Les lésions osseuses uniquement blastiques ne sont pas considérées comme évaluables

11. Statut de performance ECOG/OMS de 0 à 1, sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie minimale de 12 semaines

    Critères d'inclusion pour la recherche de biopsie tumorale jumelée :

12. Maladie convenant aux biopsies jumelées de la tumeur initiale et à l'étude
13. Élimination du fulvestrant antérieur : 6 mois
14. Élimination du tamoxifène antérieur : 4 mois
15. Consentement éclairé écrit signé pour les biopsies tumorales

Exclusion

1. Intervention avec l'un des éléments suivants

   1. Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux / autres médicaments anticancéreux pour le traitement du cancer du sein avancé d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 14 jours suivant la première dose d'IMP
   2. Médicaments concomitants ou suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs/inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5, des substrats sensibles du CYP2B6 et des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP2C9 et/ou du CYP2C19 et qui ont un index thérapeutique étroit. De plus : les parties E et F excluront l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 et/ou de la P-gp ; Les parties G et H excluront l'utilisation concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs modérés du CYP3A4/5 ; Les parties I et J excluront l'utilisation concomitante de substrats sensibles du CYP3A4 et/ou du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit."
   3. Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et risque connu de torsades de pointes
   4. Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans la semaine suivant la première dose d'IMP, à l'exception des patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse/un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose d'IMP
   5. Intervention chirurgicale majeure / lésion traumatique importante, à en juger par l'investigateur, dans les 4 semaines suivant la première dose d'IMP, ou un besoin anticipé d'une intervention chirurgicale majeure et / ou toute intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale pendant l'étude
2. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur> Grade CTCAE 1 au moment du début de l'IMP, à l'exception de l'alopécie.
3. Présence d'une maladie viscérale métastatique menaçant le pronostic vital, à en juger par l'investigateur, maladie métastatique non contrôlée du SNC. Les patients présentant une compression de la moelle épinière et/ou des métastases cérébrales peuvent être recrutés s'ils sont définitivement traités (par exemple, chirurgie ou radiothérapie) et stables sans stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début de l'IMP
4. Antécédents médicaux d'ILD (parties E et F uniquement)
5. Pneumopathie induite par la radiothérapie actuellement symptomatique (parties E et F uniquement)
6. Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettraient le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C , et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

7. L'un des critères cardiaques suivants

   1. QTcF moyen au repos> 470 msec obtenu à partir d'un triple ECG
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque des deuxième et troisième degrés) ou pause sinusale cliniquement significative. Les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée peuvent être inscrits
   3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels qu'une insuffisance cardiaque symptomatique, une hypokaliémie, un syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou une mort subite inexpliquée à
   4. FEVG
   5. Hypertension non contrôlée. Les patients hypertendus peuvent être éligibles, mais la pression artérielle doit être correctement contrôlée au départ.
   6. Hypotension non contrôlée - PAS

8. Réserve de moelle osseuse/fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes

   1. CPN
   2. La numération plaquettaire
   3. Hémoglobine
   4. ALT > 2,5 × LSN
   5. ASAT > 2,5 × LSN
   6. TBL> 1,5 × LSN ou> 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté
   7. DFG

9. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose, telles que définies par l'un des éléments suivants lors du dépistage (parties I et J uniquement) :

   1. Patients atteints de diabète sucré de type I ou de diabète sucré de type II nécessitant un traitement à l'insuline.
   2. HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol).