Studie AZD9833 samotného nebo v kombinaci u žen s pokročilým karcinomem prsu. (SERENA-1)

Zařazení

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas
2. >= 18 let

3. Jakýkoli stav menopauzy:

   1. U žen před menopauzou musí být zahájena léčba agonistou LHRH at

      alespoň 4 týdny před zahájením IMP (AZD9833 ± palbociklib, everolimus nebo abemaciclib nebo capivasertib) a musí být ochoten pokračovat v léčbě agonistou LHRH po dobu trvání studie

   2. Postmenopauzální definovaná podle standardních kritérií v protokolu
4. Histologické nebo cytologické potvrzení adenokarcinomu prsu
5. Zdokumentovaný pozitivní stav estrogenových receptorů v primární nebo metastatické nádorové tkáni podle místních laboratorních parametrů. HER-2 negativní.
6. Metastatické onemocnění nebo lokoregionálně recidivující onemocnění, které je refrakterní nebo netolerantní ke stávající terapii (léčbám), o nichž je známo, že poskytují klinický přínos
7. Metastatické nebo lokoregionálně recidivující onemocnění a radiologický nebo objektivní důkaz progrese při poslední systémové léčbě nebo po ní před zahájením IMP

8. Předchozí chemoterapie, endokrinní terapie a další terapie:

   1. Ne více než 2 linie chemoterapie pro pokročilé onemocnění

   2. Recidiva nebo progrese na alespoň jedné linii endokrinní terapie v

      pokročilé/metastatické onemocnění

   3. Počet linií předchozích endokrinních terapií není omezen
   4. Předchozí léčba inhibitory CDK4/6 je povolena
9. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby
10. Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná podle RECIST 1.1, kterou lze přesně posoudit na začátku a je vhodná pro opakované hodnocení pomocí CT, MRI nebo prostého rentgenu nebo klinického vyšetření. Pouze blastické léze v kosti se nepovažují za hodnotitelné

11. ECOG/WHO výkonnostní stav 0 až 1, bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů

    Kritéria pro zařazení do výzkumu párové biopsie nádoru:

12. Onemocnění vhodné pro párové základní a během studie biopsie nádoru
13. Vymývání z předchozího fulvestrantu: 6 měsíců
14. Vymývání z předchozího tamoxifenu: 4 měsíce
15. Podepsaný písemný informovaný souhlas s biopsií nádoru

Vyloučení

1. Zásah s některým z následujících

   1. Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla/jiná protirakovinná léčiva pro léčbu pokročilého karcinomu prsu z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie do 14 dnů od první dávky IMP
   2. Souběžně podávané léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory/induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4/5, citlivými substráty CYP2B6 a léky, které jsou citlivými substráty CYP2C9 a/nebo CYP2C19 a které mají úzký terapeutický index. Navíc: Část E a F vyloučí současné užívání středně silných inhibitorů CYP3A4 a/nebo P-gp; Části G a H vyloučí současné užívání středně silných inhibitorů a induktorů CYP3A4/5; Části I a J vyloučí současné použití citlivých substrátů CYP3A4 a/nebo CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem."
   3. Léky, o kterých je známo, že prodlužují QT a známé riziko Torsades de Pointes
   4. Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne po první dávce IMP, s výjimkou pacientů, kteří dostávají radioterapii na více než 30 % kostní dřeně/široké pole záření do 4 týdnů po první dávce IMP
   5. Závažný chirurgický zákrok/závažné traumatické poranění podle posouzení zkoušejícího do 4 týdnů od první dávky IMP nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku a/nebo jakéhokoli chirurgického zákroku vyžadujícího celkovou anestezii během studie
2. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby > CTCAE stupeň 1 v době zahájení IMP, s výjimkou alopecie.
3. Přítomnost život ohrožujícího metastatického viscerálního onemocnění, podle posouzení zkoušejícího, nekontrolované metastatické onemocnění CNS. Pacienti s kompresí míchy a/nebo mozkovými metastázami mohou být zařazeni, pokud jsou definitivně léčeni (např. chirurgickým zákrokem nebo radioterapií) a jsou stabilní bez steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením IMP
4. ILD v anamnéze (pouze části E a F)
5. V současnosti symptomatická pneumonitida vyvolaná radioterapií (pouze části E a F)
6. Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV)

7. Kterékoli z následujících srdečních kritérií

   1. Průměr klidového QTcF > 470 msec získaný z trojitého EKG
   2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok druhého a třetího stupně) nebo klinicky významná sinusová pauza. Mohou být zařazeni pacienti s kontrolovanou fibrilací síní
   3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je symptomatické srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt při
   4. LVEF
   5. Nekontrolovaná hypertenze. Pacienti s hypertenzí mohou být vhodní, ale krevní tlak musí být na začátku adekvátně kontrolován.
   6. Nekontrolovaná hypotenze - SBP

8. Nedostatečná rezerva kostní dřeně/funkce orgánů, jak dokazují některé z následujících laboratorních hodnot

   1. ANC
   2. Počet krevních destiček
   3. Hemoglobin
   4. ALT > 2,5 × ULN
   5. AST >2,5 × ULN
   6. TBL > 1,5 × ULN nebo > 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu
   7. GFR

9. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy, jak jsou definovány kterýmkoli z následujících při screeningu (pouze části I a J):

   1. Pacienti s diabetes mellitus typu I nebo diabetes mellitus typu II vyžadující léčbu inzulínem.
   2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).