Estudio de AZD9833 solo o en combinación en mujeres con cáncer de mama avanzado. (SERENA-1)

Inclusión

1. Consentimiento informado por escrito firmado
2. >= 18 años

3. Cualquier estado menopáusico:

   1. Las mujeres premenopáusicas deben haber comenzado el tratamiento con un agonista LHRH en

      al menos 4 semanas antes de comenzar IMP (AZD9833 ± palbociclib, everolimus, o abemaciclib o capivasertib) y debe estar dispuesto a continuar recibiendo terapia con agonistas LHRH durante la duración del estudio

   2. Posmenopáusica definida según los criterios estándar del protocolo
4. Confirmación histológica o citológica de adenocarcinoma de mama
5. Estado positivo documentado del receptor de estrógeno del tejido tumoral primario o metastásico, de acuerdo con los parámetros de laboratorio locales. HER-2 negativo.
6. Enfermedad metastásica o enfermedad locorregional recurrente que es refractaria o intolerante a la(s) terapia(s) existente(s) conocida(s) por brindar beneficio clínico
7. Enfermedad metastásica o locorregionalmente recurrente y evidencia radiológica u objetiva de progresión durante o después de la última terapia sistémica antes de comenzar IMP

8. Quimioterapia previa, terapia endocrina y otra terapia de la siguiente manera:

   1. No más de 2 líneas de quimioterapia para enfermedad avanzada

   2. Recurrencia o progresión en al menos una línea de terapia endocrina en el

      entorno de enfermedad avanzada/metastásica

   3. No hay límite en el número de líneas de terapias endocrinas anteriores
   4. Se permite el tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6
9. Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar una medida anticonceptiva altamente efectiva, no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar la dosificación.
10. Al menos una lesión (medible y/o no medible, según RECIST 1.1 que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio y sea adecuada para la evaluación repetida mediante tomografía computarizada, resonancia magnética o radiografía simple; o examen clínico. Las lesiones óseas solo blásticas no se consideran evaluables

11. Estado funcional ECOG/OMS de 0 a 1, sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas

    Criterios de inclusión para la investigación de biopsia tumoral pareada:

12. Enfermedad adecuada para biopsias tumorales emparejadas de referencia y en estudio
13. Lavado de fulvestrant anterior: 6 meses
14. Lavado de tamoxifeno anterior: 4 meses
15. Consentimiento informado por escrito firmado para biopsias de tumores

Exclusión

1. Intervención con cualquiera de los siguientes

   1. Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación/otros medicamentos contra el cáncer para el tratamiento del cáncer de mama avanzado de un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de IMP
   2. Medicamentos concomitantes o suplementos herbales conocidos por ser inhibidores/inductores fuertes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5, sustratos sensibles de CYP2B6 y medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9 y/o CYP2C19, y que tienen un índice terapéutico estrecho. Además: las Partes E y F excluirán el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A4 y/o P-gp; Las Partes G y H excluirán el uso concomitante de inhibidores e inductores moderados de CYP3A4/5; Las Partes I y J excluirán el uso concomitante de sustratos sensibles de CYP3A4 y/o CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho".
   3. Fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT y riesgo conocido de Torsades de Pointes
   4. Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de 1 semana de la primera dosis de IMP, excepto pacientes que reciben radioterapia en más del 30 % de la médula ósea/un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de IMP
   5. Procedimiento quirúrgico mayor/lesión traumática significativa, según lo juzgue el investigador, dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de IMP, o una necesidad anticipada de cirugía mayor y/o cualquier cirugía que requiera anestesia general durante el estudio
2. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa > CTCAE Grado 1 al momento de comenzar IMP, con la excepción de la alopecia.
3. Presencia de enfermedad visceral metastásica potencialmente mortal, a juicio del investigador, enfermedad metastásica del SNC no controlada. Los pacientes con compresión de la médula espinal y/o metástasis cerebrales pueden inscribirse si reciben tratamiento definitivo (p. ej., cirugía o radioterapia) y están estables sin esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio de IMP
4. Historial médico anterior de ILD (Partes E y F solamente)
5. Neumonitis inducida por radioterapia sintomática actualmente (partes E y F solamente)
6. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que en opinión del investigador hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa que incluye hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

7. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos

   1. QTcF promedio en reposo >470 mseg obtenido de un ECG triplicado
   2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado) o pausa sinusal clínicamente significativa. Se pueden inscribir pacientes con fibrilación auricular controlada
   3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca sintomática, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable en
   4. FEVI
   5. Hipertensión no controlada. Los pacientes hipertensos pueden ser elegibles, pero la presión arterial debe controlarse adecuadamente al inicio del estudio.
   6. Hipotensión no controlada - PAS

8. Reserva inadecuada de médula ósea/función de órganos como lo demuestra cualquiera de los siguientes valores de laboratorio

   1. Congreso Nacional Africano
   2. Recuento de plaquetas
   3. Hemoglobina
   4. ALT >2,5 × LSN
   5. AST >2,5 × LSN
   6. TBL >1,5 × LSN o >3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado
   7. TFG

9. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa, definidas por cualquiera de los siguientes en la selección (partes I y J únicamente):

   1. Pacientes con diabetes mellitus tipo I o diabetes mellitus tipo II que requieran tratamiento con insulina.
   2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).