Studie av AZD9833 ensam eller i kombination hos kvinnor med avancerad bröstcancer. (SERENA-1)

Inkludering

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke
2. >= 18 år

3. Eventuellt menopausalt status:

   1. Premenopausala kvinnor måste ha påbörjat behandling med en LHRH-agonist kl

      minst 4 veckor före start av IMP (AZD9833 ± palbociclib, everolimus, eller abemaciclib eller capivasertib) och måste vara villig att fortsätta att få LHRH-agonistbehandling under hela studien

   2. Postmenopausal definierad enligt standardkriterier i protokollet
4. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av adenokarcinom i bröstet
5. Dokumenterad positiv östrogenreceptorstatus för primär eller metastaserande tumörvävnad, enligt lokala laboratorieparametrar. HER-2 negativ.
6. Metastaserande sjukdom eller lokoregionalt återkommande sjukdom som är refraktär eller intolerant mot befintlig(a) behandling(er) som är känd för att ge klinisk nytta
7. Metastaserande eller lokoregionalt återkommande sjukdom och radiologiska eller objektiva bevis på progression på eller efter den sista systemiska behandlingen före start av IMP

8. Tidigare kemoterapi, endokrin terapi och annan terapi enligt följande:

   1. Inte mer än 2 rader av kemoterapi för avancerad sjukdom

   2. Återfall eller progression på minst en linje av endokrin terapi i

      avancerad/metastaserande sjukdomsmiljö

   3. Det finns ingen gräns för antalet rader av tidigare endokrina terapier
   4. Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare är tillåten
9. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda ett mycket effektivt preventivmedel, får inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas
10. Minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar, enligt RECIST 1.1 som kan bedömas exakt vid baslinjen och är lämplig för upprepad bedömning med CT, MRI eller vanlig röntgen; eller klinisk undersökning. Blastiska lesioner i ben anses inte bedömbara

11. ECOG/WHO prestationsstatus 0 till 1, utan försämring under de föregående 2 veckorna och en förväntad livslängd på minst 12 veckor

    Inklusionskriterier för den parade tumörbiopsiforskningen:

12. Sjukdom lämplig för parade baslinje- och tumörbiopsier i studien
13. Uttvättning från tidigare fulvestrant: 6 månader
14. Tvättning från tidigare tamoxifen: 4 månader
15. Undertecknat skriftligt informerat samtycke för tumörbiopsier

Uteslutning

1. Intervention med något av följande

   1. Eventuell cytotoxisk kemoterapi, prövningsmedel/andra anticancerläkemedel för behandling av avancerad bröstcancer från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 14 dagar efter den första dosen av IMP
   2. Samtidig medicinering eller naturtillskott som är kända för att vara starka hämmare/inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5, känsliga CYP2B6-substrat och läkemedel som är känsliga substrat för CYP2C9 och/eller CYP2C19, och som har ett smalt terapeutiskt index. Dessutom: Delarna E och F kommer att utesluta samtidig användning av måttliga CYP3A4- och/eller P-gp-hämmare; Delarna G och H kommer att utesluta samtidig användning av måttliga CYP3A4/5-hämmare och inducerare; Delarna I och J kommer att utesluta samtidig användning av känsliga substrat av CYP3A4 och/eller CYP2D6 med ett smalt terapeutiskt index."
   3. Läkemedel kända för att förlänga QT och känd risk för Torsades de Pointes
   4. Strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 1 vecka efter den första dosen av IMP, förutom patienter som får strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen/ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av IMP
   5. Större kirurgiska ingrepp/betydande traumatisk skada, enligt bedömningen av utredaren, inom 4 veckor efter den första dosen av IMP, eller ett förväntat behov av större operation och/eller operation som kräver generell anestesi under studien
2. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling > CTCAE Grad 1 vid tidpunkten för start av IMP, med undantag för alopeci.
3. Förekomst av livshotande metastaserande visceral sjukdom, enligt bedömningen av utredaren, okontrollerad CNS-metastatisk sjukdom. Patienter med ryggmärgskompression och/eller hjärnmetastaser kan inkluderas om de är definitivt behandlade (t.ex. operation eller strålbehandling) och stabila steroider i minst 4 veckor före start av IMP
4. Tidigare medicinsk historia av ILD (endast delar E & F)
5. För närvarande symtomatisk strålbehandlingsinducerad pneumonit (endast delar E och F)
6. Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV)

7. Något av följande hjärtkriterier

   1. Genomsnittlig vilo-QTcF >470 msek erhållen från ett triplikat EKG
   2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, andra och tredje gradens hjärtblock), eller kliniskt signifikant sinuspaus. Patienter med kontrollerat förmaksflimmer kan inskrivas
   3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom symtomatisk hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död vid
   4. LVEF
   5. Okontrollerad hypertoni. Hypertonipatienter kan vara lämpliga men blodtrycket måste kontrolleras adekvat vid baslinjen.
   6. Okontrollerad hypotoni - SBP

8. Otillräcklig benmärgsreserv/organfunktion som visas av något av följande labbvärden

   1. ANC
   2. Antal blodplättar
   3. Hemoglobin
   4. ALT >2,5 × ULN
   5. AST >2,5 × ULN
   6. TBL >1,5 × ULN eller >3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom
   7. GFR

9. Kliniskt signifikanta abnormiteter av glukosmetabolism, enligt definitionen av något av följande vid screening (endast del I och J):

   1. Patienter med diabetes mellitus typ I eller diabetes mellitus typ II som behöver insulinbehandling.
   2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).