Badanie AZD9833 samodzielnie lub w połączeniu u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi. (SERENA-1)

Włączenie

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda
2. >= 18 lat

3. Dowolny stan menopauzy:

   1. Kobiety przed menopauzą muszą rozpocząć leczenie agonistą LHRH o godz

      co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem IMP (AZD9833 ± palbocyklib, ewerolimus lub abemacyklib lub kapivasertib) i musi być chętny do kontynuowania leczenia agonistą LHRH przez cały czas trwania badania

   2. Okres pomenopauzalny zdefiniowany zgodnie ze standardowymi kryteriami zawartymi w protokole
4. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie gruczolakoraka piersi
5. Udokumentowany dodatni status receptorów estrogenowych w pierwotnej lub przerzutowej tkance nowotworowej, zgodnie z lokalnymi parametrami laboratoryjnymi. HER-2 ujemny.
6. Choroba z przerzutami lub choroba nawracająca lokoregionalnie, która jest oporna lub nie toleruje istniejących terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne
7. Choroba z przerzutami lub nawrotem lokoregionalnym oraz radiologiczne lub obiektywne dowody progresji w trakcie lub po ostatnim leczeniu ogólnoustrojowym przed rozpoczęciem IMP

8. Wcześniejsza chemioterapia, hormonoterapia i inna terapia w następujący sposób:

   1. Nie więcej niż 2 linie chemioterapii w zaawansowanej chorobie

   2. Nawrót lub progresja na co najmniej jednej linii terapii hormonalnej w

      zaawansowana/przerzutowa choroba

   3. Nie ma ograniczeń co do liczby linii wcześniejszych terapii endokrynologicznych
   4. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami CDK4/6
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych, nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania
10. Co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna, zgodnie z RECIST 1.1, którą można dokładnie ocenić na początku badania i która nadaje się do ponownej oceny za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub zwykłego zdjęcia rentgenowskiego lub badania klinicznego. Uważa się, że wyłącznie zmiany blastyczne w kościach nie podlegają ocenie

11. Stan sprawności ECOG/WHO od 0 do 1, bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni

    Kryteria włączenia do badania sparowanej biopsji guza:

12. Choroba odpowiednia dla sparowanych biopsji guza na początku badania i podczas badania
13. Wypłukanie z wcześniejszego fulwestrantu: 6 miesięcy
14. Wypłukanie z wcześniejszego tamoksyfenu: 4 miesiące
15. Podpisana pisemna świadoma zgoda na biopsje guza

Wykluczenie

1. Interwencja w którąkolwiek z poniższych sytuacji

   1. Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna, środki eksperymentalne/inne leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu zaawansowanego raka piersi z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki IMP
   2. Jednoczesne stosowanie leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami/induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4/5, wrażliwych substratów CYP2B6 oraz leków, które są wrażliwymi substratami CYP2C9 i (lub) CYP2C19 i mają wąski indeks terapeutyczny. Ponadto: Części E i F wykluczają jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 i (lub) P-gp; Części G i H wykluczają jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów i induktorów CYP3A4/5; Części I i J wykluczają jednoczesne stosowanie wrażliwych substratów CYP3A4 i/lub CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym.
   3. Leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i znane ryzyko wystąpienia Torsades de Pointes
   4. Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 1 tygodnia od pierwszej dawki IMP, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących radioterapię do ponad 30% szpiku kostnego/szerokiego pola promieniowania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki IMP
   5. Poważny zabieg chirurgiczny/istotny uraz urazowy, według oceny badacza, w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki IMP lub przewidywana potrzeba poważnego zabiegu chirurgicznego i/lub jakikolwiek zabieg wymagający znieczulenia ogólnego podczas badania
2. Wszelkie nierozwiązane objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii > stopnia 1. wg CTCAE w momencie rozpoczęcia IMP, z wyjątkiem łysienia.
3. Obecność zagrażającej życiu przerzutowej choroby trzewnej, w ocenie badacza, niekontrolowana choroba przerzutowa do OUN. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego i/lub przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni do badania, jeśli są ostatecznie leczeni (np. chirurgią lub radioterapią) i stabilni bez sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem IMP
4. Historia medyczna ILD (tylko części E i F)
5. Obecnie objawowe zapalenie płuc wywołane radioterapią (tylko części E i F)
6. Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza uniemożliwiają pacjentowi udział w badaniu lub zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynne zakażenie, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)

7. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych

   1. Średni spoczynkowy odstęp QTcF >470 ms uzyskany z trzykrotnego EKG
   2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia) lub klinicznie istotna pauza zatokowa. Do badania można włączyć pacjentów z kontrolowanym migotaniem przedsionków
   3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak objawowa niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć w
   4. LVEF
   5. Niekontrolowane nadciśnienie. Pacjenci z nadciśnieniem mogą być kwalifikowani, ale ciśnienie krwi musi być odpowiednio kontrolowane na początku badania.
   6. Niekontrolowane niedociśnienie - SBP

8. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego/funkcja narządu wykazana przez którąkolwiek z poniższych wartości laboratoryjnych

   1. AKN
   2. Liczba płytek krwi
   3. Hemoglobina
   4. AlAT >2,5 × GGN
   5. AspAT >2,5 × GGN
   6. TBL >1,5 × GGN lub >3 × GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta
   7. GFR

9. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych kryteriów podczas badania przesiewowego (tylko części I i J):

   1. Pacjenci z cukrzycą typu I lub cukrzycą typu II wymagający leczenia insuliną.
   2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).