Undersøgelse af AZD9833 alene eller i kombination hos kvinder med avanceret brystkræft. (SERENA-1)

Inklusion

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke
2. >= 18 år

3. Enhver menopausal status:

   1. Præmenopausale kvinder skal have påbegyndt behandling med en LHRH-agonist kl

      mindst 4 uger før start af IMP (AZD9833 ± palbociclib, everolimus, eller abemaciclib eller capivasertib) og skal være villig til at fortsætte med at modtage LHRH-agonistbehandling i hele undersøgelsens varighed

   2. Postmenopausal defineret i henhold til standardkriterier i protokollen
4. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af adenokarcinom i brystet
5. Dokumenteret positiv østrogenreceptorstatus for primært eller metastatisk tumorvæv i henhold til de lokale laboratorieparametre. HER-2 negativ.
6. Metastatisk sygdom eller lokoregionalt tilbagevendende sygdom, som er refraktær eller intolerant over for eksisterende behandling(er), der vides at give klinisk fordel
7. Metastatisk eller lokoregionalt tilbagevendende sygdom og radiologiske eller objektive tegn på progression på eller efter den sidste systemiske behandling før start af IMP

8. Forudgående kemoterapi, endokrin terapi og anden terapi som følger:

   1. Ikke mere end 2 linjer kemoterapi til fremskreden sygdom

   2. Tilbagefald eller progression på mindst én linje af endokrin terapi i

      avanceret/metastatisk sygdomsindstilling

   3. Der er ingen grænse for antallet af linjer med tidligere endokrine behandlinger
   4. Forudgående behandling med CDK4/6-hæmmere er tilladt
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv prævention, må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering
10. Mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar i henhold til RECIST 1.1, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline og er egnet til gentagen vurdering ved CT, MR eller almindelig røntgen; eller klinisk undersøgelse. Blostiske læsioner i knogler anses ikke for at kunne vurderes

11. ECOG/WHO præstationsstatus 0 til 1, uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger

    Inklusionskriterier for den parrede tumorbiopsiforskning:

12. Sygdom egnet til parrede baseline- og tumorbiopsier i undersøgelsen
13. Udvaskning fra tidligere fulvestrant: 6 måneder
14. Udvaskning fra tidligere tamoxifen: 4 måneder
15. Underskrevet skriftligt informeret samtykke til tumorbiopsier

Undtagelse

1. Intervention med et af følgende

   1. Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler/andre anticancerlægemidler til behandling af fremskreden brystkræft fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage efter den første dosis IMP
   2. Samtidig medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere/inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4/5, følsomme CYP2B6-substrater og lægemidler, som er følsomme substrater for CYP2C9 og/eller CYP2C19, og som har et smalt terapeutisk indeks. Derudover: Del E og F vil udelukke samtidig brug af moderate CYP3A4- og/eller P-gp-hæmmere; Del G og H vil udelukke samtidig brug af moderate CYP3A4/5-hæmmere og -inducere; Del I og J vil udelukke samtidig brug af følsomme substrater af CYP3A4 og/eller CYP2D6 med et snævert terapeutisk indeks."
   3. Lægemidler kendt for at forlænge QT og kendt risiko for Torsades de Pointes
   4. Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter den første dosis IMP, undtagen patienter, der får strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven/et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis IMP
   5. Større kirurgisk indgreb/betydelig traumatisk skade, som vurderet af investigator, inden for 4 uger efter den første dosis af IMP, eller et forventet behov for større operation og/eller enhver operation, der kræver generel anæstesi under undersøgelsen
2. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling > CTCAE Grad 1 på tidspunktet for start af IMP, med undtagelse af alopeci.
3. Tilstedeværelse af livstruende metastatisk visceral sygdom, som bedømt af investigator, ukontrolleret CNS-metastatisk sygdom. Patienter med rygmarvskompression og/eller hjernemetastaser kan tilmeldes, hvis de er endeligt behandlet (f.eks. operation eller strålebehandling) og stabile steroider i mindst 4 uger før start af IMP
4. Tidligere sygehistorie med ILD (kun dele E & F)
5. Aktuelt symptomatisk stråleterapi-induceret pneumonitis (kun del E & F)
6. Beviser for alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og humant immundefektvirus (HIV)

7. Ethvert af følgende hjertekriterier

   1. Gennemsnitlig hvile-QTcF >470 msek opnået fra et tredobbelt EKG
   2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, anden- og tredjegrads hjerteblok) eller klinisk signifikant sinuspause. Patienter med kontrolleret atrieflimren kan tilmeldes
   3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom symptomatisk hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død ved
   4. LVEF
   5. Ukontrolleret hypertension. Hypertensive patienter kan være berettigede, men blodtrykket skal være tilstrækkeligt kontrolleret ved baseline.
   6. Ukontrolleret hypotension - SBP

8. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve/organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier

   1. ANC
   2. Blodpladetal
   3. Hæmoglobin
   4. ALT >2,5 × ULN
   5. AST >2,5 × ULN
   6. TBL >1,5 × ULN eller >3 × ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom
   7. GFR

9. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme, som defineret ved et af følgende ved screening (kun del I og J):

   1. Patienter med diabetes mellitus type I eller diabetes mellitus type II, der har behov for insulinbehandling.
   2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).