PRINCE (PSMA-lutetium radionuklidterapi og immunterapi ved prostatakreft) (PRINCE)

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å delta i studien:

1. Pasient som er minst 18 år som har gitt skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten nevroendokrin eller småcelledifferensiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 1 (se vedlegg 1).
4. Pasienter må ha progrediert med tidligere enzalutamid, abirateron og/eller apalutamid for behandling av prostatakreft.

5. Bestemmelse av sykdomsprogresjon på andre generasjons androgenreseptormålrettet middel bestemt av den lokale etterforskeren. Progressiv sykdom er definert av PCWG3 som en av følgende:

   • PSA-progresjon: minimum to stigende PSA-verdier fra en baseline-måling med et intervall på ≥ 1 uke mellom hver måling. PSA-verdien ved screening bør være ≥ 1 ng/ml.
   • Progresjon av bløtvev eller visceral sykdom i henhold til modifiserte RECIST 1.1-kriterier (se vedlegg 2)
   • Benprogresjon: ≥ 2 nye lesjoner på beinskanning (vedlegg 2)
6. Minst 2 uker siden avsluttet operasjon eller strålebehandling før registrering. Eventuelle klinisk relevante følgetilstander fra operasjonen eller strålebehandlingen må være forbedret til grad 1 før registrering.
7. Tidligere kirurgisk orkiektomi eller kjemisk kastrering opprettholdt på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Pasienter uten tidligere kirurgisk kastrering må for øyeblikket ta og være villige til å fortsette luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) behandling gjennom hele studiebehandlingen.
8. Serum testosteronnivåer ≤ 50ng/dL. (≤ 1,75nmol/L) innen 28 dager før registrering.
9. Bildebevis på metastatisk sykdom dokumentert med enten beinskanning eller CT-skanning (vedlegg 2).
10. Tidligere prostatakreftvaksinebehandling, strålebehandling, systemisk terapi, dietylstilboestrol (DES) eller andre østrogener er tillatt inntil 28 dager før prøveregistrering. Merk: bicalutamid flutamid eller nilutamid må seponeres innen 4 uker etter registrering.
11. Signifikant PSMA-aviditet på 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definert som et minimumsopptak av SUVmax 20 på et sykdomssted, og SUVmax > 10 på andre sykdomssteder ≥10 mm (med mindre det er underlagt faktorer som forklarer et lavere opptak, f.eks. åndedrettsbevegelser, gjenoppbyggingsartefakt).
12. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 24 uker.
13. Pasienter må godta å bruke en svært effektiv form for prevensjon under hele studiens varighet pluss ytterligere 120 dager (en spermatogenesesyklus) etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden (se pkt. 10.3.3). .
14. Pasienter må være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte vurderinger.

15. Pasienter må ha tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon dokumentert innen 28 dager etter registrering, definert som:

    • Hemoglobin ≥90 g/L uavhengig av transfusjoner (ingen transfusjon av røde blodlegemer de siste 4 ukene)
    • Hvite blodlegemer >3x109/L
    • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5x109/L
    • Blodplater ≥100 x109/L
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) bortsett fra pasienter med kjent Gilberts syndrom.
    • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) og alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser.
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller en beregnet kreatininclearance > 50 ml/min (Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) ligning for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal.
    • Albumin >30 g/dl
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR), protrombintid (PT), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
16. Pasienter som ved PSMA-avbildning anses å ha lett tilgjengelig sykdom, vil bli pålagt å samtykke til 3 serielle tumorbiopsier - ved screening, etter kombinasjonsbehandling (når som helst mellom uke 2-4) og ved progresjon

Ekskluderingskriterier:

1. Sykdomssted(er) som er FDG-positive med lavt PSMA-uttrykk definert av PSMA SUVmax < 10.
2. Tidligere historie eller tilstedeværelse av hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser.
3. All tidligere eksponering for anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 antistoff eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot T-celle-co-stimulering eller sjekkpunktvei.
4. Eventuell tidligere behandling med cabazitaxel.
5. Eventuell tidligere eksponering for 177Lu-PSMA.
6. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
7. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom inkludert Sjögrens syndrom. Pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, er kvalifisert.
8. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
9. Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert.
10. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter registrering. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser ≤ 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
11. Andre maligniteter innen de siste 2 årene bortsett fra melanom in situ, basalcelle- eller plateepitelkarsinomer i hud med > 30 % sannsynlighet for tilbakefall innen 12 måneder.
12. Positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
13. Pasienten har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).
14. Pasienter med symptomatisk eller forestående ledningskompresjon med mindre de er behandlet på forhånd og er klinisk stabile i ≥ 4 uker.
15. Tidligere historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt.
16. Nylig administrering av en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
17. Nylig administrering av influensavaksinen (innen 30 dager etter registrering).