PRINCE (PSMA-lutetium-Radionuklidtherapie und Immuntherapie bei Prostatakrebs) (PRINCE)

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Patienten, die mindestens 18 Jahre alt sind und eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
2. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine oder kleinzellige Differenzierung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1 (siehe Anhang 1).
4. Die Patienten müssen unter vorheriger Enzalutamid-, Abirateron- und/oder Apalutamid-Behandlung zur Behandlung von Prostatakrebs Fortschritte gemacht haben.

5. Bestimmung des Krankheitsverlaufs bei einem auf den Androgenrezeptor gerichteten Wirkstoff der zweiten Generation, der vom örtlichen Prüfarzt bestimmt wird. Progressive Erkrankung wird von PCWG3 als eine der folgenden definiert:

   • PSA-Progression: mindestens zwei steigende PSA-Werte von einer Ausgangsmessung mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Messung. Der PSA-Wert beim Screening sollte ≥ 1ng/ml sein.
   • Fortschreiten der Weichteil- oder Viszeralerkrankung gemäß den modifizierten RECIST 1.1-Kriterien (siehe Anhang 2)
   • Knochenprogression: ≥ 2 neue Läsionen im Knochenscan (Anhang 2)
6. Mindestens 2 Wochen seit Abschluss der Operation oder Strahlentherapie vor der Registrierung. Alle klinisch relevanten Folgen der Operation oder Strahlentherapie müssen sich vor der Registrierung auf Grad 1 gebessert haben.
7. Vorherige chirurgische Orchiektomie oder chemische Kastration, die auf einem Analogon des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) (Agonist oder Antagonist) aufrechterhalten wurde. Patienten ohne vorherige chirurgische Kastration müssen derzeit während der Dauer der Studienbehandlung eine analoge (Agonist oder Antagonist) Therapie mit dem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH) einnehmen und bereit sein, diese fortzusetzen.
8. Serum-Testosteronspiegel ≤ 50 ng/dL. (≤ 1,75 nmol/L) innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
9. Bildgebender Nachweis einer metastasierten Erkrankung, dokumentiert entweder mit Knochenscan oder CT-Scan (Anhang 2).
10. Eine vorherige Prostatakrebs-Impfstofftherapie, Strahlentherapie, systemische Therapien, Diethylstilboestrol (DES) oder andere Östrogene sind bis zu 28 Tage vor der Studienregistrierung erlaubt. Hinweis: Bicalutamid, Flutamid oder Nilutamid müssen innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung abgesetzt werden.
11. Signifikante PSMA-Avidität bei 68Ga/18F-PSMA-PET/CT, definiert als eine minimale Aufnahme von SUVmax 20 an einer Krankheitsstelle und SUVmax > 10 an anderen Krankheitsstellen ≥ 10 mm (es sei denn, Faktoren, die eine geringere Aufnahme erklären, z. Atembewegung, Rekonstruktionsartefakt).
12. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 24 Wochen haben.
13. Die Patientinnen müssen zustimmen, für die gesamte Dauer der Studie plus weitere 120 Tage (ein Spermatogenesezyklus) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten (siehe Abschnitt 10.3.3). .
14. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Untersuchungen.

15. Die Patienten müssen eine angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion haben, die innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung dokumentiert ist, definiert als:

    • Hämoglobin ≥90 g/L unabhängig von Transfusionen (keine Erythrozytentransfusion in den letzten 4 Wochen)
    • Weiße Blutkörperchen >3x109/l
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
    • Blutplättchen ≥100 x109/l
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
    • Aspartat-Transaminase (AST) (SGOT) und Alanin-Transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder eine berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI)-Gleichung für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
    • Albumin >30 g/dl
    • International normalisiertes Verhältnis (INR), Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.
16. Patienten, bei denen laut PSMA-Bildgebung eine leicht zugängliche Erkrankung festgestellt wird, müssen 3 seriellen Tumorbiopsien zustimmen – beim Screening, nach der Kombinationsbehandlung (zu jedem Zeitpunkt zwischen Woche 2 bis 4) und bei Progression

Ausschlusskriterien:

1. Krankheitsstelle(n), die FDG-positiv sind, mit niedriger PSMA-Expression, definiert durch PSMA SUVmax < 10.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen.
3. Jede frühere Exposition gegenüber Anti-PD-1-, Anti-PD-L1/L2-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder den Checkpoint-Signalweg abzielen.
4. Jede vorherige Behandlung mit Cabazitaxel.
5. Jede frühere Exposition gegenüber 177Lu-PSMA.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
7. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, einschließlich Sjögren-Syndrom. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind teilnahmeberechtigt.
8. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
9. Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
10. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
11. Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre außer Melanom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut mit einer Wahrscheinlichkeit von > 30 % für ein Wiederauftreten innerhalb von 12 Monaten.
12. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
13. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).
14. Patienten mit symptomatischer oder drohender Nabelschnurkompression, sofern sie nicht zuvor angemessen behandelt wurden und klinisch stabil für ≥ 4 Wochen sind.
15. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nicht infektiösen Pneumonitis.
16. Kürzliche Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
17. Kürzliche Verabreichung des Influenza-Impfstoffs (innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung).