PRINCE（前列腺癌中的 PSMA-镥放射性核素治疗和免疫治疗） (PRINCE)

纳入标准：

患者必须满足以下标准才能进入研究：

1. 已提供书面知情同意书的至少 18 岁的患者。
2. 经组织学证实的前列腺腺癌，无神经内分泌或小细胞分化。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 1（见附录 1）。
4. 患者必须在之前使用恩杂鲁胺、阿比特龙和/或阿帕鲁胺治疗前列腺癌时取得进展。

5. 由当地研究人员确定的第二代雄激素受体靶向药物的疾病进展测定。 PCWG3 将进行性疾病定义为以下任何一种情况：

   • PSA 进展：从基线测量开始 PSA 值至少有两次上升，每次测量之间的间隔≥ 1 周。 筛选时的 PSA 值应≥ 1ng/ml。
   • 根据修改后的 RECIST 1.1 标准（见附录 2）软组织或内脏疾病进展
   • 骨骼进展：≥ 2 个骨扫描新病灶（附录 2）
6. 自注册前手术或放疗完成后至少 2 周。 手术或放疗的任何临床相关后遗症必须在注册前改善到 1 级。
7. 先前的睾丸切除术或化学阉割维持在促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物（激动剂或拮抗剂）上。 之前未进行过手术去势的患者目前必须正在接受并愿意在整个研究治疗期间继续进行黄体生成素释放激素 (LHRH) 类似物（激动剂或拮抗剂）治疗。
8. 血清睾酮水平≤ 50ng/dL。 (≤ 1.75nmol/L) 注册前 28 天内。
9. 通过骨扫描或 CT 扫描记录的转移性疾病的影像学证据（附录 2）。
10. 允许在试验注册前最多 28 天使用既往前列腺癌疫苗疗法、放射疗法、全身疗法、己烯雌酚 (DES) 或其他雌激素。 注意：比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特必须在注册后 4 周内停药。
11. 68Ga/18F-PSMA PET/CT 上显着的 PSMA 亲和力，定义为疾病部位的 SUVmax 最小摄取 20，以及其他疾病部位 ≥10mm 的 SUVmax > 10（除非受到解释较低摄取的因素的影响，例如 呼吸运动，重建人工制品）。
12. 患者的预期寿命必须≥ 24 周。
13. 患者必须同意在整个研究期间以及最后一剂研究治疗后的额外 120 天（一个精子生成周期）内使用高效避孕方式，并且在此期间不要捐献精子（参见第 10.3.3 节） .
14. 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和定期评估。

15. 患者必须在注册后 28 天内记录到足够的骨髓、肝和肾功能，定义为：

    • 血红蛋白≥90 g/L，与输血无关（过去 4 周内未输红细胞）
    • 白细胞 >3x109/L
    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5x109/L
    • 血小板≥100×109/L
    • 总胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)，已知患有吉尔伯特综合征的患者除外。
    • 对于有肝转移的参与者，天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT) ≤2.5 × ULN 或 ≤5 × ULN。
    • 血清肌酐≤1.5 x ULN 或计算的肌酐清除率 > 50mL/min（肌酐水平高于机构正常值的患者的慢性肾脏病流行病学 (CKD-EPI) 方程。
    • 白蛋白 >30 克/分升
    • 国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。
16. PSMA 成像认为患有易得疾病的患者将需要同意进行 3 次连续肿瘤活检——筛选时、联合治疗后（第 2-4 周之间的任何时间）和进展时

排除标准：

1. FDG 阳性且 PSMA 表达低的疾病部位由 PSMA SUVmax < 10 定义。
2. 既往病史或存在脑转移或软脑膜转移。
3. 任何先前接触过抗 PD-1、抗 PD-L1/L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物。
4. 使用卡巴他赛的任何先前治疗。
5. 之前接触过 177Lu-PSMA。
6. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
7. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病（包括干燥综合征）的患者。 患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症的患者符合条件。
8. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
9. 由于先前的治疗，参与者必须已从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
10. 患有需要在注册后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 毫克每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量≤ 10 mg/d 泼尼松当量。
11. 过去 2 年内的其他恶性肿瘤，原位黑色素瘤、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外，且 12 个月内复发概率 > 30%。
12. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染。
13. 患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史。
14. 有症状或即将发生脊髓压迫的患者，除非事先经过适当治疗并且临床稳定≥ 4 周。
15. 既往有间质性肺病或非感染性肺炎病史。
16. 最近在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
17. 最近接种流感疫苗（注册后 30 天内）。