PRINCE (Terapia con radionuclidi PSMA-lutezio e immunoterapia nel cancro alla prostata) (PRINCE)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

1. Pazienti che hanno almeno 18 anni di età che hanno fornito il consenso informato scritto.
2. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente senza differenziazione neuroendocrina o a piccole cellule.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (vedere Appendice 1).
4. I pazienti devono essere in progressione con enzalutamide, abiraterone e/o apalutamide per il trattamento del cancro alla prostata.

5. Determinazione della progressione della malattia sull'agente mirato al recettore degli androgeni di seconda generazione determinata dal ricercatore locale. La malattia progressiva è definita da PCWG3 come una delle seguenti:

   • Progressione del PSA: minimo due valori di PSA in aumento da una misurazione basale con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna misurazione. Il valore del PSA allo screening deve essere ≥ 1 ng/ml.
   • Progressione della malattia dei tessuti molli o viscerali secondo i criteri RECIST 1.1 modificati (vedere Appendice 2)
   • Progressione ossea: ≥ 2 nuove lesioni alla scintigrafia ossea (Appendice 2)
6. Almeno 2 settimane dal completamento dell'intervento chirurgico o della radioterapia prima della registrazione. Qualsiasi sequela clinicamente rilevante dall'intervento chirurgico o dalla radioterapia deve essere migliorata al grado 1 prima della registrazione.
7. Precedente orchiectomia chirurgica o castrazione chimica mantenuta su analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (agonista o antagonista). I pazienti senza precedente castrazione chirurgica devono essere attualmente in trattamento e disposti a continuare la terapia analogica (agonista o antagonista) dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per tutta la durata del trattamento in studio.
8. Livelli sierici di testosterone ≤ 50 ng/dL. (≤ 1,75 nmol/L) entro 28 giorni prima della registrazione.
9. Evidenza di imaging di malattia metastatica documentata con scintigrafia ossea o TAC (Appendice 2).
10. La precedente terapia vaccinale contro il cancro alla prostata, la radioterapia, le terapie sistemiche, il dietilstilbestrolo (DES) o altri estrogeni sono consentiti fino a 28 giorni prima della registrazione dello studio. Nota: bicalutamide flutamide o nilutamide devono essere interrotte entro 4 settimane dalla registrazione.
11. Avidità significativa di PSMA alla PET/TC di 68Ga/18F-PSMA, definita come captazione minima di SUVmax 20 in una sede della malattia e SUVmax > 10 in altre sedi della malattia ≥10 mm (a meno che non sia soggetta a fattori che spiegano una captazione inferiore, ad es. movimento respiratorio, artefatto di ricostruzione).
12. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 24 settimane.
13. I pazienti devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace per l'intera durata dello studio più altri 120 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo (vedere sezione 10.3.3) .
14. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compresi i trattamenti e le valutazioni programmate.

15. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale documentata entro 28 giorni dalla registrazione, definita come:

    • Emoglobina ≥90 g/L indipendente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione di globuli rossi nelle ultime 4 settimane)
    • Globuli bianchi >3x109/L
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5x109/L
    • Piastrine ≥100 x109/L
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota.
    • Aspartato transaminasi (AST) (SGOT) e alanina transaminasi (ALT) (SGPT) ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche.
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o una clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min (equazione epidemiologica delle malattie renali croniche (CKD-EPI) per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
    • Albumina >30 g/dl
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
16. I pazienti che sono ritenuti dall'imaging PSMA avere una malattia facilmente accessibile dovranno acconsentire a 3 biopsie tumorali seriali - allo screening, al trattamento post-combinazione (in qualsiasi momento tra le settimane 2-4) e in progressione

Criteri di esclusione:

1. Sede(i) della malattia che sono FDG positivi con bassa espressione di PSMA definita da PSMA SUVmax < 10.
2. Storia precedente o presenza di metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee.
3. Qualsiasi precedente esposizione ad anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alla via del checkpoint.
4. Qualsiasi precedente trattamento con cabazitaxel.
5. Qualsiasi precedente esposizione a 177Lu-PSMA.
6. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
7. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusa la sindrome di Sjogren. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
8. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
9. - I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
10. Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla registrazione. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche ≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
11. Altri tumori maligni nei 2 anni precedenti diversi da melanoma in situ, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle con una probabilità di recidiva > 30% entro 12 mesi.
12. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) indicante un'infezione acuta o cronica.
13. Il paziente ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Pazienti con compressione midollare sintomatica o imminente, a meno che non siano stati opportunamente trattati in anticipo e clinicamente stabili per ≥ 4 settimane.
15. Storia precedente di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva.
16. - Recente somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
17. Recente somministrazione del vaccino antinfluenzale (entro 30 giorni dalla registrazione).