PRINCE (Радионуклидная терапия и иммунотерапия ПСМА-лютеция при раке предстательной железы) (PRINCE)

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

1. Пациенты в возрасте не менее 18 лет, давшие письменное информированное согласие.
2. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без нейроэндокринной или мелкоклеточной дифференцировки.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1 (см. Приложение 1).
4. У пациентов должно быть прогрессирование предшествующего лечения энзалутамидом, абиратероном и/или апалутамидом для лечения рака предстательной железы.

5. Определение прогрессирования заболевания на агенте, нацеленном на рецептор андрогена второго поколения, определяется местным исследователем. Прогрессирующее заболевание определяется PCWG3 как любое из следующего:

   • Прогрессирование ПСА: как минимум два повышения значений ПСА по сравнению с исходным измерением с интервалом ≥ 1 недели между каждым измерением. Значение ПСА при скрининге должно быть ≥ 1 нг/мл.
   • Прогрессирование заболевания мягких тканей или внутренних органов в соответствии с модифицированными критериями RECIST 1.1 (см. Приложение 2)
   • Прогрессирование костей: ≥ 2 новых очагов при сканировании костей (Приложение 2)
6. Не менее 2 недель после завершения операции или лучевой терапии до регистрации. Любые клинически значимые последствия хирургического вмешательства или лучевой терапии должны быть улучшены до степени 1 до регистрации.
7. Предшествующая хирургическая орхиэктомия или химическая кастрация, поддерживающая аналог лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH) (агонист или антагонист). Пациенты без предшествующей хирургической кастрации должны в настоящее время принимать терапию аналогами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) (агонисты или антагонисты) на протяжении всего периода исследуемого лечения и быть готовыми к этому.
8. Уровень тестостерона в сыворотке ≤ 50 нг/дл. (≤ 1,75 нмоль/л) в течение 28 дней до регистрации.
9. Визуальные доказательства метастатического заболевания, подтвержденные либо сканированием костей, либо компьютерной томографией (Приложение 2).
10. Предварительная терапия вакциной против рака предстательной железы, лучевая терапия, системная терапия, диэтилстилбоэстрол (DES) или другие эстрогены разрешены за 28 дней до регистрации в исследовании. Примечание: прием бикалутамида, флутамида или нилутамида необходимо прекратить в течение 4 недель после регистрации.
11. Значительная авидность PSMA на ПЭТ/КТ с 68Ga/18F-PSMA, определяемая как минимальное поглощение SUVmax 20 в очаге заболевания и SUVmax > 10 в других очагах заболевания ≥10 мм (если только не учитываются факторы, объясняющие более низкое поглощение, например, дыхательные движения, артефакт реконструкции).
12. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 24 недель.
13. Пациенты должны дать согласие на использование высокоэффективной формы контрацепции в течение всего периода исследования плюс дополнительные 120 дней (цикл сперматогенеза) после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода (см. раздел 10.3.3). .
14. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые обследования.

15. Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, печени и почек, подтвержденную документально в течение 28 дней после регистрации, определяемую как:

    • Гемоглобин ≥90 г/л независимо от переливаний (отсутствие переливаний эритроцитарной массы за последние 4 недели)
    • Лейкоциты >3x109/л
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5x109/л
    • Тромбоциты ≥100 x109/л
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера.
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) (SGOT) и аланинтрансаминаза (АЛТ) (SGPT) ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень.
    • Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (уравнение эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы.
    • Альбумин >30 г/дл
    • Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
16. Пациенты, у которых с помощью визуализации PSMA будет обнаружено легко доступное заболевание, должны будут дать согласие на 3 серийные биопсии опухоли - при скрининге, после комбинированного лечения (в любое время между 2-4 неделями) и при прогрессировании.

Критерий исключения:

1. Место(я) заболевания, положительное по ФДГ, с низкой экспрессией PSMA, определяемой по PSMA SUVmax < 10.
2. Предыдущая история или наличие метастазов в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.
3. Любое предшествующее воздействие антител анти-PD-1, анти-PD-L1/L2, анти-CTLA-4 или любого другого антитела или лекарственного средства, специально нацеленного на костимуляцию Т-клеток или сигнальный путь.
4. Любое предшествующее лечение кабазитакселом.
5. Любое предшествующее воздействие 177Lu-PSMA.
6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
7. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, включая синдром Шегрена. Пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
8. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
9. Участники должны были оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
10. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после регистрации. Ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная адреналовая доза ≤ 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
11. Другие злокачественные новообразования в течение предыдущих 2 лет, кроме меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи с вероятностью рецидива > 30% в течение 12 месяцев.
12. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитело к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
13. Пациент имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Пациенты с симптоматической или угрожающей компрессией пуповины, если они не получали надлежащего лечения заранее и клинически стабильны в течение ≥ 4 недель.
15. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких или неинфекционного пневмонита.
16. Недавнее введение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
17. Недавнее введение вакцины против гриппа (в течение 30 дней после регистрации).