PRINCE (terapia radionuklidem PSMA-lutet i immunoterapia w raku prostaty) (PRINCE)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

1. Pacjenci w wieku co najmniej 18 lat, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę.
2. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak gruczołu krokowego bez różnicowania neuroendokrynnego lub drobnokomórkowego.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (patrz Załącznik 1).
4. W leczeniu raka gruczołu krokowego u pacjentów konieczna była wcześniejsza progresja choroby po zastosowaniu enzalutamidu, abirateronu i (lub) apalutamidu.

5. Określenie progresji choroby na czynniku ukierunkowanym na receptor androgenowy drugiej generacji określony przez lokalnego badacza. Choroba postępująca jest zdefiniowana przez PCWG3 jako jedno z poniższych:

   • Progresja PSA: co najmniej dwa wzrosty wartości PSA od pomiaru wyjściowego w odstępie ≥ 1 tygodnia między każdym pomiarem. Wartość PSA podczas badania przesiewowego powinna wynosić ≥ 1 ng/ml.
   • Progresja tkanki miękkiej lub trzewnej zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST 1.1 (patrz Załącznik 2)
   • Progresja kości: ≥ 2 nowe zmiany w badaniu scyntygraficznym kości (Załącznik 2)
6. Co najmniej 2 tygodnie od zakończenia operacji lub radioterapii przed rejestracją. Przed rejestracją wszelkie istotne klinicznie następstwa zabiegu chirurgicznego lub radioterapii muszą ulec poprawie do stopnia 1.
7. Wcześniejsza orchiektomia chirurgiczna lub kastracja chemiczna utrzymywana analogiem (agonistą lub antagonistą) hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Pacjenci bez wcześniejszej kastracji chirurgicznej muszą obecnie przyjmować analog (agonisty lub antagonistę) hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) i chcieć go kontynuować przez cały czas trwania badanego leczenia.
8. Stężenie testosteronu w surowicy ≤ 50 ng/dl. (≤ 1,75 nmol/L) w ciągu 28 dni przed rejestracją.
9. Obrazowe dowody choroby przerzutowej udokumentowane za pomocą scyntygrafii kości lub tomografii komputerowej (Załącznik 2).
10. Wcześniejsza terapia szczepionką przeciw rakowi prostaty, radioterapia, terapie ogólnoustrojowe, dietylostilboestrol (DES) lub inne estrogeny są dozwolone do 28 dni przed rejestracją badania. Uwaga: bikalutamid, flutamid lub nilutamid należy odstawić w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
11. Znacząca awidność PSMA na 68Ga/18F-PSMA PET/CT, zdefiniowana jako minimalny wychwyt SUVmax 20 w miejscu objętym chorobą i SUVmax > 10 w innych miejscach chorobowych ≥10 mm (chyba że podlegają czynnikom wyjaśniającym niższy wychwyt, np. ruch oddechowy, artefakt rekonstrukcji).
12. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 24 tygodnie.
13. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania plus dodatkowe 120 dni (cykl spermatogenezy) po ostatniej dawce badanego leku i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie (patrz punkt 10.3.3). .
14. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i zaplanowanych ocen.

15. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek w ciągu 28 dni od rejestracji, zdefiniowaną jako:

    • Hemoglobina ≥90 g/l niezależna od transfuzji (brak transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 4 tygodni)
    • Białe krwinki >3x109/l
    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5x109/l
    • Płytki krwi ≥100 x 109/l
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta.
    • Transaminaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i transaminaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤2,5 × ULN lub ≤5 × ULN u uczestników z przerzutami do wątroby.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min (równanie epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
    • Albumina >30 g/dl
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
16. Pacjenci, u których obrazowanie PSMA uzna, że ​​mają łatwo dostępną chorobę, będą musieli wyrazić zgodę na 3 seryjne biopsje guza – podczas badania przesiewowego, po leczeniu skojarzonym (w dowolnym czasie między 2-4 tygodniem) i w przypadku progresji

Kryteria wyłączenia:

1. Miejsce (miejsca) choroby, które są FDG-dodatnie z niską ekspresją PSMA, określone przez PSMA SUVmax < 10.
2. Wcześniejsza historia lub obecność przerzutów do mózgu lub przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1/L2, anty-CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlak punktu kontrolnego.
4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie kabazytakselem.
5. Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na 177Lu-PSMA.
6. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
7. Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, w tym zespołem Sjögrena. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
8. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
9. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2.
10. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rejestracji. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnerczowe dawki równoważne ≤ 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
11. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 2 lat inne niż czerniak in situ, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry z > 30% prawdopodobieństwem nawrotu w ciągu 12 miesięcy.
12. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
13. Pacjent ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
14. Pacjenci z objawowym lub zagrażającym uciskiem rdzenia kręgowego, o ile wcześniej nie byli odpowiednio leczeni i stabilni klinicznie przez ≥ 4 tygodnie.
15. Wcześniejsza historia śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc.
16. Niedawne podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
17. Niedawne podanie szczepionki przeciw grypie (w ciągu 30 dni od rejestracji).