PRINCE (PSMA-lutetium Radionuclide Therapy and ImmuNotherapy in Prostate Cancer) (PRINCE)

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

1. Patient âgé d'au moins 18 ans ayant fourni un consentement éclairé écrit.
2. Adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé sans différenciation neuroendocrinienne ou à petites cellules.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (voir annexe 1).
4. Les patients doivent avoir progressé sous enzalutamide, abiratérone et/ou apalutamide pour le traitement du cancer de la prostate.

5. Détermination de la progression de la maladie sur l'agent ciblé sur les récepteurs aux androgènes de deuxième génération déterminé par l'investigateur local. La maladie progressive est définie par le PCWG3 comme l'un des éléments suivants :

   • Progression du PSA : minimum de deux valeurs de PSA croissantes à partir d'une mesure de référence avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque mesure. La valeur de PSA lors du dépistage doit être ≥ 1ng/ml.
   • Progression de la maladie des tissus mous ou viscérale selon les critères RECIST 1.1 modifiés (voir annexe 2)
   • Progression osseuse : ≥ 2 nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse (Annexe 2)
6. Au moins 2 semaines depuis la fin de la chirurgie ou de la radiothérapie avant l'inscription. Toute séquelle cliniquement pertinente de la chirurgie ou de la radiothérapie doit être passée au grade 1 avant l'enregistrement.
7. Antécédent d'orchidectomie chirurgicale ou de castration chimique maintenue sur un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (agoniste ou antagoniste). Les patients sans castration chirurgicale préalable doivent suivre actuellement et être disposés à continuer un traitement par analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (agoniste ou antagoniste) pendant toute la durée du traitement à l'étude.
8. Taux de testostérone sérique ≤ 50 ng/dL. (≤ 1,75nmol/L) dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
9. Preuve d'imagerie de la maladie métastatique documentée par scintigraphie osseuse ou tomodensitométrie (annexe 2).
10. Une thérapie antérieure par un vaccin contre le cancer de la prostate, une radiothérapie, des thérapies systémiques, le diéthylstilboestrol (DES) ou d'autres œstrogènes sont autorisés jusqu'à 28 jours avant l'enregistrement de l'essai. Remarque : le bicalutamide, le flutamide ou le nilutamide doivent être arrêtés dans les 4 semaines suivant l'enregistrement.
11. Avidité PSMA significative sur 68Ga/18F-PSMA PET/CT, définie comme une absorption minimale de SUVmax 20 sur un site de la maladie, et SUVmax > 10 sur d'autres sites de la maladie ≥10mm (sauf si elle est soumise à des facteurs expliquant une absorption plus faible, par ex. mouvement respiratoire, artefact de reconstruction).
12. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 24 semaines.
13. Les patients doivent accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude plus 120 jours supplémentaires (un cycle de spermatogenèse) après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période (voir rubrique 10.3.3) .
14. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les évaluations programmées.

15. Les patients doivent avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate documentée dans les 28 jours suivant l'inscription, définie comme :

    • Hémoglobine ≥ 90 g/L indépendamment des transfusions (aucune transfusion de globules rouges au cours des 4 dernières semaines)
    • Globules blancs >3x109/L
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5x109/L
    • Plaquettes ≥100 x109/L
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu.
    • Aspartate transaminase (AST) (SGOT) et alanine transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques.
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min (équation d'épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique (CKD-EPI) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
    • Albumine > 30 g/dl
    • Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
16. Les patients qui sont considérés par l'imagerie PSMA comme ayant une maladie facilement accessible devront consentir à 3 biopsies tumorales en série - lors du dépistage, après le traitement combiné (à tout moment entre les semaines 2 à 4) et au cours de la progression

Critère d'exclusion:

1. Site(s) de la maladie qui sont positifs au FDG avec une faible expression de PSMA définie par PSMA SUVmax < 10.
2. Antécédents ou présence de métastases cérébrales ou de métastases leptoméningées.
3. Toute exposition antérieure à des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 ou à tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou la voie de contrôle.
4. Tout traitement antérieur par cabazitaxel.
5. Toute exposition antérieure au 177Lu-PSMA.
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
7. Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, y compris le syndrome de Sjögren. Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont éligibles.
8. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
9. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles.
10. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'enregistrement. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien ≤ 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
11. Autres tumeurs malignes au cours des 2 années précédentes autres que le mélanome in situ, les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau avec une probabilité de récidive > 30 % dans les 12 mois.
12. Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
13. Le patient a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
14. Patients présentant une compression du cordon symptomatique ou imminente, sauf traitement préalable approprié et cliniquement stable pendant ≥ 4 semaines.
15. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse.
16. Administration récente d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
17. Administration récente du vaccin antigrippal (dans les 30 jours suivant l'enregistrement).