PRINCE (Terapia con radionúclidos de PSMA-lutecio e inmunoterapia en el cáncer de próstata) (PRINCE)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. Paciente mayor de 18 años que haya dado su consentimiento informado por escrito.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin diferenciación neuroendocrina o de células pequeñas.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1 (ver Apéndice 1).
4. Los pacientes deben haber progresado con enzalutamida, abiraterona y/o apalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata.

5. Determinación de la progresión de la enfermedad en el agente dirigido al receptor de andrógenos de segunda generación determinado por el investigador local. PCWG3 define la enfermedad progresiva como cualquiera de los siguientes:

   • Progresión de PSA: mínimo de dos valores de PSA en aumento desde una medición inicial con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada medición. El valor de PSA en la selección debe ser ≥ 1 ng/ml.
   • Progresión de la enfermedad visceral o de tejidos blandos según los criterios RECIST 1.1 modificados (ver Apéndice 2)
   • Progresión ósea: ≥ 2 nuevas lesiones en gammagrafía ósea (Anexo 2)
6. Al menos 2 semanas desde la finalización de la cirugía o radioterapia antes del registro. Cualquier secuela clínicamente relevante de la cirugía o radioterapia debe haber mejorado a grado 1 antes del registro.
7. Orquiectomía quirúrgica previa o castración química mantenida con un análogo (agonista o antagonista) de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). Los pacientes sin castración quirúrgica previa deben estar tomando y estar dispuestos a continuar la terapia con análogos (agonistas o antagonistas) de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante la duración del tratamiento del estudio.
8. Niveles séricos de testosterona ≤ 50ng/dL. (≤ 1,75 nmol/L) dentro de los 28 días anteriores al registro.
9. Evidencia por imágenes de enfermedad metastásica documentada con gammagrafía ósea o tomografía computarizada (Apéndice 2).
10. Se permiten terapias previas con vacunas contra el cáncer de próstata, radioterapia, terapias sistémicas, dietilestilboestrol (DES) u otros estrógenos hasta 28 días antes del registro del ensayo. Nota: la bicalutamida, la flutamida o la nilutamida deben suspenderse dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
11. Avidez significativa de PSMA en 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definida como una captación mínima de SUVmax 20 en un sitio de enfermedad, y SUVmax > 10 en otros sitios de enfermedad ≥10 mm (a menos que esté sujeto a factores que expliquen una captación más baja, p. movimiento respiratorio, artefacto de reconstrucción).
12. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 24 semanas.
13. Los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante toda la duración del estudio más 120 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período (consulte la sección 10.3.3). .
14. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las evaluaciones programadas.

15. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, hepática y renal documentada dentro de los 28 días posteriores al registro, definida como:

    • Hemoglobina ≥90 g/L independiente de transfusiones (sin transfusión de glóbulos rojos en las últimas 4 semanas)
    • Glóbulos blancos >3x109/L
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5x109/L
    • Plaquetas ≥100 x109/L
    • Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal (ULN) excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido.
    • Aspartato transaminasa (AST) (SGOT) y alanina transaminasa (ALT) (SGPT) ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas.
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o un aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min (Ecuación de Epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
    • Albúmina >30 g/dl
    • Cociente internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
16. Los pacientes a los que se les considere por imágenes de PSMA que tienen una enfermedad de fácil acceso deberán dar su consentimiento para 3 biopsias de tumores en serie: en la selección, después del tratamiento combinado (en cualquier momento entre las semanas 2 y 4) y en la progresión.

Criterio de exclusión:

1. Sitio(s) de la enfermedad que son FDG positivos con baja expresión de PSMA definida por PSMA SUVmax < 10.
2. Historia previa o presencia de metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas.
3. Cualquier exposición previa a anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o la vía del punto de control.
4. Cualquier tratamiento previo con cabazitaxel.
5. Cualquier exposición previa a 177Lu-PSMA.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, incluido el síndrome de Sjogren. Son elegibles los pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
8. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
9. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles.
10. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al registro. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
11. Otras neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores que no sean melanoma in situ, carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel con una probabilidad de recurrencia > 30% dentro de los 12 meses.
12. Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.
13. El paciente tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
14. Pacientes con compresión medular sintomática o inminente, a menos que se hayan tratado adecuadamente de antemano y estén clínicamente estables durante ≥ 4 semanas.
15. Historia previa de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa.
16. Administración reciente de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
17. Administración reciente de la vacuna contra la influenza (dentro de los 30 días posteriores al registro).