PRINCE (PSMA-lutetium Radionuclide Therapy and ImmuNotherapy in Prostate Cancer) (PRINCE)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Paciente com pelo menos 18 anos de idade que tenha fornecido consentimento informado por escrito.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou de pequenas células.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1 (consulte o Apêndice 1).
4. Os pacientes devem ter progredido com enzalutamida, abiraterona e/ou apalutamida anteriores para o tratamento do câncer de próstata.

5. Determinação da progressão da doença no agente direcionado ao receptor de andrógeno de segunda geração determinada pelo investigador local. A doença progressiva é definida pelo PCWG3 como qualquer uma das seguintes:

   • Progressão do PSA: mínimo de dois valores crescentes de PSA a partir de uma medição de linha de base com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada medição. O valor de PSA na triagem deve ser ≥ 1ng/ml.
   • Progressão de tecido mole ou doença visceral de acordo com os critérios RECIST 1.1 modificados (consulte o Apêndice 2)
   • Progressão óssea: ≥ 2 novas lesões na cintilografia óssea (Apêndice 2)
6. Pelo menos 2 semanas desde a conclusão da cirurgia ou radioterapia antes do registro. Qualquer sequela clinicamente relevante da cirurgia ou radioterapia deve ter melhorado para grau 1 antes do registro.
7. Orquiectomia cirúrgica prévia ou castração química mantida com análogo (agonista ou antagonista) do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Os pacientes sem castração cirúrgica prévia devem estar atualmente tomando e dispostos a continuar a terapia com análogo (agonista ou antagonista) do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) durante todo o tratamento do estudo.
8. Níveis séricos de testosterona ≤ 50ng/dL. (≤ 1,75nmol/L) até 28 dias antes do registro.
9. Evidência de imagem de doença metastática documentada com cintilografia óssea ou tomografia computadorizada (Apêndice 2).
10. A terapia anterior com vacina contra o câncer de próstata, radioterapia, terapias sistêmicas, dietilestilboestrol (DES) ou outros estrogênios são permitidos até 28 dias antes do registro do estudo. Observação: bicalutamida flutamida ou nilutamida deve ser descontinuada dentro de 4 semanas após o registro.
11. Avidez significativa de PSMA em 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definida como uma captação mínima de SUVmax 20 no local da doença e SUVmax > 10 em outros locais da doença ≥10mm (a menos que esteja sujeito a fatores que expliquem uma captação mais baixa, por exemplo movimento respiratório, artefato de reconstrução).
12. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 24 semanas.
13. Os pacientes devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção durante toda a duração do estudo mais 120 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período (consulte a seção 10.3.3) .
14. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e avaliações agendadas.

15. Os pacientes devem ter medula óssea, função hepática e renal adequadas documentadas dentro de 28 dias após o registro, definidas como:

    • Hemoglobina ≥90 g/L independente de transfusões (sem transfusão de hemácias nas últimas 4 semanas)
    • Glóbulos brancos >3x109/L
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5x109/L
    • Plaquetas ≥100 x109/L
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida.
    • Aspartato transaminase (AST) (SGOT) e alanina transaminase (ALT) (SGPT) ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas.
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina calculada > 50mL/min (equação de Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional).
    • Albumina >30 g/dl
    • Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
16. Os pacientes considerados pela imagem de PSMA como tendo uma doença prontamente acessível deverão consentir com 3 biópsias seriadas de tumores - na triagem, após o tratamento combinado (a qualquer momento entre as semanas 2-4) e na progressão

Critério de exclusão:

1. Local(is) da doença FDG positivo com baixa expressão de PSMA definida por PSMA SUVmax < 10.
2. História prévia ou presença de metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas.
3. Qualquer exposição anterior a anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para a coestimulação de células T ou via de checkpoint.
4. Qualquer tratamento anterior com cabazitaxel.
5. Qualquer exposição anterior ao 177Lu-PSMA.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
7. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo síndrome de Sjögren. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo são elegíveis.
8. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
9. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis.
10. Pacientes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o registro. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal ≤ 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
11. Outras neoplasias malignas nos últimos 2 anos, exceto melanoma in situ, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele com probabilidade > 30% de recorrência em 12 meses.
12. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
13. O paciente tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
14. Pacientes com compressão medular sintomática ou iminente, a menos que sejam adequadamente tratados previamente e clinicamente estáveis ​​por ≥ 4 semanas.
15. História prévia de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa.
16. Administração recente de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
17. Administração recente da vacina contra influenza (até 30 dias após o registro).