PRINCE (PSMA-lutetium radionuklidterapi och immunterapi vid prostatacancer) (PRINCE)

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla följande kriterier för att få delta i studien:

1. Patient som är minst 18 år som lämnat skriftligt informerat samtycke.
2. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan neuroendokrin eller småcellig differentiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 1 (se bilaga 1).
4. Patienter måste ha utvecklats tidigare med enzalutamid, abirateron och/eller apalutamid för behandling av prostatacancer.

5. Bestämning av sjukdomsprogression på andra generationens androgenreceptorinriktade medel bestämt av den lokala utredaren. Progressiv sjukdom definieras av PCWG3 som något av följande:

   • PSA-progression: minst två stigande PSA-värden från en baslinjemätning med ett intervall på ≥ 1 vecka mellan varje mätning. PSA-värdet vid screening bör vara ≥ 1 ng/ml.
   • Progression av mjukvävnad eller visceral sjukdom enligt modifierade RECIST 1.1-kriterier (se bilaga 2)
   • Benprogression: ≥ 2 nya lesioner på benskanning (bilaga 2)
6. Minst 2 veckor efter avslutad operation eller strålbehandling innan registrering. Eventuella kliniskt relevanta följdsjukdomar från operationen eller strålbehandlingen måste ha förbättrats till grad 1 innan registrering.
7. Tidigare kirurgisk orkiektomi eller kemisk kastrering upprätthålls på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Patienter utan föregående kirurgisk kastration måste för närvarande ta och vara villiga att fortsätta luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) terapi under hela studiebehandlingens varaktighet.
8. Serumtestosteronnivåer ≤ 50ng/dL. (≤ 1,75nmol/L) inom 28 dagar före registrering.
9. Avbildningsbevis på metastaserande sjukdom dokumenterad med antingen benskanning eller datortomografi (bilaga 2).
10. Tidigare behandling med prostatacancervaccin, strålbehandling, systemisk terapi, dietylstilboestrol (DES) eller andra östrogener tillåts upp till 28 dagar före försöksregistrering. Obs: bikalutamidflutamid eller nilutamid måste avbrytas inom 4 veckor efter registrering.
11. Signifikant PSMA-aviditet på 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definierad som ett minimiupptag av SUVmax 20 vid ett sjukdomsställe och SUVmax > 10 vid andra sjukdomsställen ≥10 mm (såvida det inte är beroende av faktorer som förklarar ett lägre upptag, t.ex. andningsrörelser, rekonstruktionsartefakt).
12. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 24 veckor.
13. Patienterna måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel under hela studiens varaktighet plus ytterligare 120 dagar (en spermatogenescykel) efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period (se avsnitt 10.3.3). .
14. Patienter måste vara villiga och kunna följa protokollet under hela studien, inklusive genomgå behandling och planerade bedömningar.

15. Patienter måste ha adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion dokumenterad inom 28 dagar efter registreringen, definierat som:

    • Hemoglobin ≥90 g/L oberoende av transfusioner (ingen transfusion av röda blodkroppar under de senaste 4 veckorna)
    • Vita blodkroppar >3x109/L
    • Absolut antal neutrofiler ≥1,5x109/L
    • Blodplättar ≥100 x109/L
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) förutom för patienter med känt Gilberts syndrom.
    • Aspartattransaminas (AST) (SGOT) och alanintransaminas (ALT) (SGPT) ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser.
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller en beräknad kreatininclearance > 50 ml/min (ekvation för kronisk njursjukdomsepidemiologi (CKD-EPI) för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
    • Albumin >30 g/dl
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR), protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
16. Patienter som enligt PSMA-avbildning bedöms ha lättillgänglig sjukdom kommer att behöva samtycka till 3 seriella tumörbiopsier - vid screening, efter kombinationsbehandling (när som helst mellan vecka 2-4) och vid progression

Exklusions kriterier:

1. Sjukdomsplatser som är FDG-positiva med lågt PSMA-uttryck definierat av PSMA SUVmax < 10.
2. Tidigare historia eller förekomst av hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser.
3. All tidigare exponering för anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller kontrollpunktsväg.
4. All tidigare behandling med cabazitaxel.
5. All tidigare exponering för 177Lu-PSMA.
6. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
7. Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom inklusive Sjögrens syndrom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger är berättigade.
8. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
9. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤ grad 2 neuropati kan vara berättigade.
10. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter registrering. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser ≤ 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
11. Andra maligniteter under de senaste 2 åren förutom melanom in situ, basalcells- eller skivepitelcancer i hud med en sannolikhet > 30 % för återfall inom 12 månader.
12. Positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion.
13. Patienten har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
14. Patienter med symtomatisk eller förestående sladdkompression såvida de inte behandlats på lämpligt sätt i förväg och är kliniskt stabila i ≥ 4 veckor.
15. Tidigare historia av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit.
16. Ny administrering av ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
17. Ny administrering av influensavaccinet (inom 30 dagar efter registrering).