PRINCE (PSMA-lutetium radionuklidterapi og immunterapi ved prostatacancer) (PRINCE)

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

1. Patient, der er mindst 18 år, og som har givet skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden neuroendokrin eller småcelledifferentiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1 (se bilag 1).
4. Patienterne skal have udviklet sig tidligere med enzalutamid, abirateron og/eller apalutamid til behandling af prostatacancer.

5. Bestemmelse af sygdomsprogression på anden generation af androgenreceptor-målrettet middel bestemt af den lokale efterforsker. Progressiv sygdom defineres af PCWG3 som en af ​​følgende:

   • PSA-progression: minimum to stigende PSA-værdier fra en baseline-måling med et interval på ≥ 1 uge mellem hver måling. PSA-værdien ved screening bør være ≥ 1 ng/ml.
   • Progression af blødt væv eller visceral sygdom i henhold til modificerede RECIST 1.1-kriterier (se bilag 2)
   • Knogleprogression: ≥ 2 nye læsioner på knoglescanning (bilag 2)
6. Mindst 2 uger efter afslutning af operation eller strålebehandling før registrering. Eventuelle klinisk relevante følgesygdomme fra operationen eller strålebehandlingen skal være forbedret til grad 1 før registrering.
7. Forudgående kirurgisk orkiektomi eller kemisk kastration vedligeholdt på luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Patienter uden forudgående kirurgisk kastration skal i øjeblikket tage og villige til at fortsætte luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) behandling under hele undersøgelsesbehandlingens varighed.
8. Serum testosteronniveauer ≤ 50ng/dL. (≤ 1,75nmol/L) inden for 28 dage før registrering.
9. Billeddannende tegn på metastatisk sygdom dokumenteret med enten knoglescanning eller CT-scanning (bilag 2).
10. Forudgående prostatacancervaccinebehandling, strålebehandling, systemisk behandling, diethylstilboestrol (DES) eller andre østrogener er tilladt op til 28 dage før forsøgsregistrering. Bemærk: Bicalutamid flutamid eller nilutamid skal seponeres inden for 4 uger efter registrering.
11. Signifikant PSMA-aviditet på 68Ga/18F-PSMA PET/CT, defineret som en minimumsoptagelse af SUVmax 20 på et sygdomssted og SUVmax > 10 på andre sygdomssteder ≥10 mm (medmindre underlagt faktorer, der forklarer en lavere optagelse, f.eks. åndedrætsbevægelser, rekonstruktionsartefakt).
12. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 24 uger.
13. Patienterne skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsform i hele undersøgelsens varighed plus yderligere 120 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode (se afsnit 10.3.3). .
14. Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte vurderinger.

15. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion dokumenteret inden for 28 dage efter registreringen, defineret som:

    • Hæmoglobin ≥90 g/L uafhængig af transfusioner (ingen transfusion af røde blodlegemer i de sidste 4 uger)
    • Hvide blodlegemer >3x109/L
    • Absolut neutrofiltal ≥1,5x109/L
    • Blodplader ≥100 x109/L
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom.
    • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) og alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser.
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller en beregnet kreatininclearance > 50 ml/min (Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) ligning for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
    • Albumin >30 g/dl
    • Internationalt normaliseret forhold (INR), protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
16. Patienter, som ved PSMA-billeddiagnostik anses for at have let tilgængelig sygdom, skal give samtykke til 3 serielle tumorbiopsier - ved screening, efter kombinationsbehandling (på ethvert tidspunkt mellem uge 2-4) og ved progression

Ekskluderingskriterier:

1. Sygdomssteder, der er FDG-positive med lav PSMA-ekspression defineret ved PSMA SUVmax < 10.
2. Tidligere historie eller tilstedeværelse af hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser.
3. Enhver tidligere eksponering for anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-vej.
4. Enhver tidligere behandling med cabazitaxel.
5. Enhver tidligere eksponering for 177Lu-PSMA.
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
7. Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder Sjogrens syndrom. Patienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, er kvalificerede.
8. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
9. Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede.
10. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter registrering. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser ≤ 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
11. Andre maligniteter inden for de foregående 2 år bortset fra melanom in situ, basalcelle- eller pladecellekarcinomer i hud med > 30 % sandsynlighed for tilbagefald inden for 12 måneder.
12. Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion.
13. Patienten har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).
14. Patienter med symptomatisk eller forestående ledningskompression, medmindre de er behandlet på forhånd og er klinisk stabile i ≥ 4 uger.
15. Tidligere historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis.
16. Nylig administration af en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
17. Nylig administration af influenzavaccinen (inden for 30 dage efter registrering).