PRINCE (PSMA-lutetium-radionuclidetherapie en immunotherapie bij prostaatkanker) (PRINCE)

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:

1. Patiënt die ten minste 18 jaar oud is en schriftelijke geïnformeerde toestemming heeft gegeven.
2. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene of kleincellige differentiatie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 1 (zie bijlage 1).
4. Patiënten moeten progressie hebben gemaakt met eerdere behandeling met enzalutamide, abirateron en/of apalutamide voor de behandeling van prostaatkanker.

5. Bepaling van ziekteprogressie op tweede generatie androgeenreceptor-gericht middel bepaald door de lokale onderzoeker. Progressieve ziekte wordt door PCWG3 gedefinieerd als een van de volgende:

   • PSA-progressie: minimaal twee stijgende PSA-waarden vanaf een nulmeting met een interval van ≥ 1 week tussen elke meting. De PSA-waarde bij screening moet ≥ 1ng/ml zijn.
   • Progressie van weke delen of viscerale ziekte volgens gewijzigde RECIST 1.1-criteria (zie bijlage 2)
   • Botprogressie: ≥ 2 nieuwe laesies op botscan (bijlage 2)
6. Minstens 2 weken na voltooiing van de operatie of radiotherapie voorafgaand aan de registratie. Eventuele klinisch relevante gevolgen van de operatie of radiotherapie moeten vóór registratie zijn verbeterd tot graad 1.
7. Voorafgaande chirurgische orchidectomie of chemische castratie gehandhaafd op analoog van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) (agonist of antagonist). Patiënten zonder voorafgaande chirurgische castratie moeten op dit moment therapie met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) analoog (agonist of antagonist) nemen en bereid zijn deze voort te zetten gedurende de duur van de studiebehandeling.
8. Serumtestosteronniveaus ≤ 50ng/dL. (≤ 1,75 nmol/L) binnen 28 dagen vóór registratie.
9. Beeldvormingsbewijs van gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd met botscan of CT-scan (bijlage 2).
10. Voorafgaande prostaatkankervaccinatietherapie, bestralingstherapie, systemische therapieën, diethylstilboestrol (DES) of andere oestrogenen zijn toegestaan ​​tot 28 dagen voorafgaand aan de registratie van het onderzoek. Opmerking: bicalutamide, flutamide of nilutamide moet binnen 4 weken na registratie worden stopgezet.
11. Significante PSMA-aviditeit op 68Ga/18F-PSMA PET/CT, gedefinieerd als een minimale opname van SUVmax 20 op een plaats van ziekte, en SUVmax > 10 op andere ziekteplaatsen ≥10 mm (tenzij onderhevig aan factoren die een lagere opname verklaren, bijv. ademhalingsbeweging, reconstructieartefact).
12. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 24 weken.
13. Patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie gedurende de gehele duur van het onderzoek plus nog eens 120 dagen (een spermatogenesecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren (zie rubriek 10.3.3). .
14. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande beoordelingen.

15. Patiënten moeten binnen 28 dagen na registratie een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, gedefinieerd als:

    • Hemoglobine ≥90 g/L onafhankelijk van transfusies (geen transfusie van rode bloedcellen in de afgelopen 4 weken)
    • Witte bloedcellen >3x109/L
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5x109/L
    • Bloedplaatjes ≥100 x109/L
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert.
    • Aspartaattransaminase (AST) (SGOT) en alaninetransaminase (ALT) (SGPT) ≤2,5 × ULN of ≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen.
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of een berekende creatinineklaring > 50 ml/min (Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI)-vergelijking voor patiënten met een creatininespiegel boven de institutionele norm.
    • Albumine >30 g/dl
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
16. Patiënten die volgens PSMA-beeldvorming een gemakkelijk toegankelijke ziekte hebben, moeten toestemming geven voor 3 seriële tumorbiopten - bij screening, na combinatiebehandeling (op elk moment tussen week 2-4) en bij progressie

Uitsluitingscriteria:

1. Ziekteplaats(en) die FDG-positief zijn met lage PSMA-expressie gedefinieerd door PSMA SUVmax < 10.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen.
3. Elke eerdere blootstelling aan anti-PD-1-, anti-PD-L1/L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroute.
4. Elke voorafgaande behandeling met cabazitaxel.
5. Elke eerdere blootstelling aan 177Lu-PSMA.
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
7. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, waaronder het syndroom van Sjögren. Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger komen in aanmerking.
8. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
9. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.
10. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na registratie. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses ≤ 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
11. Andere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar anders dan melanoma in situ, basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen van de huid met een kans op recidief > 30% binnen 12 maanden.
12. Positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
13. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
14. Patiënten met symptomatische of dreigende compressie van de navelstreng, tenzij vooraf adequaat behandeld en klinisch stabiel gedurende ≥ 4 weken.
15. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis.
16. Recente toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
17. Recente toediening van het griepvaccin (binnen 30 dagen na registratie).