PRINCE (PSMA-lutetium radionuklidová terapie a imunoterapie u rakoviny prostaty) (PRINCE)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

1. Pacient ve věku alespoň 18 let, který poskytl písemný informovaný souhlas.
2. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez neuroendokrinní nebo malobuněčné diferenciace.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (viz Příloha 1).
4. Pacienti museli mít progresi při předchozí léčbě rakoviny prostaty enzalutamidem, abirateronem a/nebo apalutamidem.

5. Stanovení progrese onemocnění na agens cíleném na androgenní receptor druhé generace stanovené místním výzkumným pracovníkem. Progresivní onemocnění je definováno PCWG3 jako kterékoli z následujících:

   • Progrese PSA: minimálně dvě rostoucí hodnoty PSA ze základního měření s intervalem ≥ 1 týden mezi každým měřením. Hodnota PSA při screeningu by měla být ≥ 1 ng/ml.
   • Progrese onemocnění měkkých tkání nebo viscerálních orgánů podle modifikovaných kritérií RECIST 1.1 (viz dodatek 2)
   • Progrese kosti: ≥ 2 nové léze na kostním skenu (příloha 2)
6. Nejméně 2 týdny od dokončení operace nebo radioterapie před registrací. Jakékoli klinicky relevantní následky chirurgického zákroku nebo radioterapie se musí před registrací zlepšit na stupeň 1.
7. Předchozí chirurgická orchiektomie nebo chemická kastrace udržovaná na analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (agonista nebo antagonista). Pacienti bez předchozí chirurgické kastrace musí v současné době užívat a být ochotni pokračovat v léčbě analogem (agonisty nebo antagonisty) hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) po celou dobu trvání studijní léčby.
8. Hladiny testosteronu v séru ≤ 50 ng/dl. (≤ 1,75nmol/l) do 28 dnů před registrací.
9. Zobrazovací důkaz metastatického onemocnění dokumentovaný buď skenem kostí nebo CT skenem (příloha 2).
10. Předchozí terapie vakcínou proti rakovině prostaty, radiační terapie, systémové terapie, diethylstilboestrol (DES) nebo jiné estrogeny jsou povoleny až 28 dní před registrací studie. Poznámka: Bicalutamid, flutamid nebo nilutamid musí být vysazen do 4 týdnů od registrace.
11. Významná avidita PSMA na 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definovaná jako minimální vychytávání SUVmax 20 v místě onemocnění a SUVmax > 10 na jiných místech onemocnění ≥10 mm (pokud nejsou ovlivněny faktory vysvětlujícími nižší vychytávání, např. dýchací pohyb, rekonstrukční artefakt).
12. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 24 týdnů.
13. Pacientky musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce po celou dobu trvání studie plus dalších 120 dní (cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijní léčby a během této doby se zdržet darování spermatu (viz bod 10.3.3). .
14. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných hodnocení.

15. Pacienti musí mít do 28 dnů od registrace zdokumentované adekvátní funkce kostní dřeně, jater a ledvin, definované jako:

    • Hemoglobin ≥90 g/l nezávisle na transfuzích (žádná transfuze červených krvinek za poslední 4 týdny)
    • Bílé krvinky >3x109/l
    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5x109/l
    • Krevní destičky ≥100 x109/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem.
    • Aspartáttransamináza (AST) (SGOT) a alanintransamináza (ALT) (SGPT) ≤2,5 × ULN nebo ≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami.
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min (rovnice epidemiologie chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou).
    • Albumin > 30 g/dl
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
16. Pacienti, kteří jsou podle zobrazení PSMA považováni za snadno dostupné onemocnění, budou muset souhlasit se 3 sériovými biopsiemi nádoru – při screeningu, po kombinované léčbě (kdykoli mezi 2.–4. týdnem) a při progresi

Kritéria vyloučení:

1. Místo (místa) onemocnění, které jsou FDG pozitivní s nízkou expresí PSMA definovanou hodnotou PSMA SUVmax < 10.
2. Předchozí historie nebo přítomnost mozkových metastáz nebo leptomeningeálních metastáz.
3. Jakákoli předchozí expozice anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 protilátce nebo jakékoli jiné protilátce nebo léku specificky zacíleném na kostimulaci T buněk nebo dráhu kontrolního bodu.
4. Jakákoli předchozí léčba kabazitaxelem.
5. Jakákoli předchozí expozice 177Lu-PSMA.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
7. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním včetně Sjogrenova syndromu. Vhodné jsou pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva při absenci vnějšího spouštěče.
8. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
9. Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
10. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od registrace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky ≤ 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
11. Jiné malignity během předchozích 2 let jiné než melanom in situ, bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže s > 30% pravděpodobností recidivy během 12 měsíců.
12. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) svědčící o akutní nebo chronické infekci.
13. Pacient má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV).
14. Pacienti se symptomatickou nebo hrozící kompresí míchy, pokud nejsou předem řádně léčeni a klinicky stabilní po dobu ≥ 4 týdnů.
15. Předchozí anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy.
16. Nedávné podání živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
17. Nedávné podání vakcíny proti chřipce (do 30 dnů od registrace).