GDC-0084 i kombinasjon med Trastuzumab for pasienter med HER2-positive brystkreft hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

Kohort A:

• Minst én målbar CNS-metastase, definert som ≥ 10 mm i minst én dimensjon.

• Utvetydige bevis på nye og/eller progressive hjernemetastaser, og minst ett av følgende scenarier:

  • Behandlet med SRS eller kirurgi med gjenværende ubehandlede lesjoner. Slike deltakere er kvalifisert for umiddelbar påmelding til denne studien forutsatt at minst én ubehandlet lesjon er målbar
  • Deltakere som har hatt tidligere WBRT og/eller SRS og deretter hvis lesjoner har utviklet seg senere eller som har nye lesjoner er også kvalifisert. I dette tilfellet kan lesjoner som er behandlet med SRS betraktes som mållesjoner dersom det er utvetydige bevis, etter den behandlende legens oppfatning, for progresjon etter SRS.
  • Deltakere som ikke tidligere har blitt behandlet med kraniell stråling (f.eks. WBRT eller SRS) er kvalifisert til å delta i studien, men slike deltakere må være asymptomatiske fra sine CNS-metastaser og ikke ha behov for kortikosteroider for symptomkontroll.
  • Deltakere som har systemisk stabil/fraværende eller progressiv sykdom er kvalifisert for denne studien, så lenge de oppfyller ett av kriteriene ovenfor.

Kohort B:

• Nye og/eller progressive hjernemetastaser med klinisk indikasjon for reseksjon.
• Alle kohorter:
• Patologisk bekreftet HER2-positiv MBC av lokalt laboratorium med følgende krav: HER2 overuttrykt eller amplifisert (immunhistokjemi av 3+ eller HER2 genamplifikasjon ved in situ hybridisering med et forhold mellom HER2-gensignaler og sentromer 17 signaler ≥ 2,0 eller gjennomsnittlig HER2 kopiantall ≥ 6,0 signaler/celler).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
• Stabil eller synkende kortikosteroiddose i minst 7 dager før behandlingsstart.
• Samtidig administrering av annen anti-kreftbehandling i løpet av denne studien er ikke tillatt. Vær oppmerksom på at samtidig bruk av støttende medisiner (f.eks. antiresorptive midler, smertestillende medisiner) er tillatt.
• Deltakeren er ≥18 år.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1 000/μl
  • Blodplater ≥75 000/μl
  • Hemoglobin ≥9 g/dL
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (øvre normalgrense) bortsett fra pasient med dokumentert Gilberts syndrom (≤5 x ULN) eller levermetastase, som må ha en baseline total bilirubin ≤3,0 mg/dL;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN ELLER ≤ 5,0 × institusjonell ULN for pasienter med dokumenterte levermetastaser.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (eller glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 30 ml/min som bestemt av Cockcroft-Gault-ligningen)
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 8 dager etter oppstart av protokollbehandling.
• Effekten av GDC-0084 på det utviklende menneskefosteret er ukjent, og strålebehandling har kjente teratogene effekter, så kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varighet av studiedeltakelsen og 7 måneder etter fullført administrering av Trastuzumab i henhold til anbefalinger fra pakningsvedlegget til Trastuzumab.
• Observanden er i stand til å forstå og overholde protokollen og har signert dokumentet om informert samtykke.
• Deltakeren må kunne svelge og beholde orale medisiner.

Ekskluderingskriterier:

• Visceral krise eller forestående visceral krise på tidspunktet for screening.
• CNS-komplikasjoner for hvem akutt nevrokirurgisk intervensjon er indisert (f.eks. reseksjon, shuntplassering).
• Kjente leptomeningeale metastaser [Definert som positiv CSF-cytologi og/eller utvetydige radiologiske bevis på klinisk signifikant leptomeningeal involvering. CSF-prøvetaking er ikke nødvendig i fravær av suggestive symptomer for å utelukke leptomeningeal involvering].
• Pasienter med kjent kontraindikasjon mot MR (f.eks. på grunn av pacemaker, ferromagnetiske implantater, klaustrofobi, ekstrem fedme, overfølsomhet, etc.). Imidlertid kan hode-CT med kontrast brukes i stedet for MR ved baseline og gjennom hele forsøket hvis MR er kontraindisert og en deltakers hjernemetastaser er klart målbare ved hode-CT.
• Kjemoterapi eller målrettet behandling innen 14 dager før oppstart av protokollbehandling. Ingen utvasking er nødvendig for trastuzumab.
• Har tidligere fått behandling med en PI3K- eller mTOR-hemmer.
• Ingen utvasking er nødvendig for endokrin terapi. Hvis en pasient har vært på ovariesuppresjon i minst 28 dager før oppstart av studiebehandling, tillates fortsettelse av ovariesuppresjon etter protokoll. Det er ikke tillatt å starte en ny endokrin behandling under protokollbehandling.
• Nåværende bruk eller historie med å ha mottatt en ikke-godkjent undersøkelsesbehandling innen 14 dager før oppstart av protokollbehandling.
• Personer med en historie med overfølsomhet overfor forbindelser med lignende biologisk sammensetning som GDC-0084 eller en hvilken som helst bestanddel av produktet.
• Personen har en ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, kongestiv hjertesvikt-New York Heart Association klasse III eller IV, aktiv iskemisk hjertesykdom, myokard. infarkt i løpet av de siste seks månedene, ukontrollert diabetes mellitus (DM), magesår eller duodenalsår diagnostisert i løpet av de siste 6 månedene, kronisk lever- eller nyresykdom eller alvorlig underernæring. Hvis en deltaker har kontrollert DM, men ikke er i stand til å overvåke blodsukkeret hjemme, vil de bli ekskludert fra forsøket.
• Personen er gravid eller ammer.
• Ingen aktiv, andre potensielt livstruende kreft.
• Har hatt større operasjoner innen 21 dager før oppstart av protokollbehandling.
• Aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika på tidspunktet for protokollbehandlingsstart.
• Symptomatisk iboende lungesykdom eller omfattende tumorinvolvering i lungene, noe som resulterer i dyspné i hvile.
• Kjent intoleranse mot trastuzumab.
• QT-intervalltid på ≥ 470 msek.
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller sterke induktorer av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Dersom en deltaker tar ett av disse midlene og er i stand til å avbryte behandlingen eller bytte til et annet middel, vil det ikke være nødvendig med utvasking før oppstart av studiemedisinering. Se vedlegg M for liste over medisiner. Kortikosteroider, som er svake CYP3A4-induktorer, er tillatt. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt