GDC-0084 en association avec le trastuzumab pour les patientes atteintes de métastases cérébrales du cancer du sein HER2-positif

Critère d'intégration:

Cohorte A :

• Au moins une métastase mesurable du SNC, définie comme ≥ 10 mm dans au moins une dimension.

• Preuve sans équivoque de métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives, et au moins un des scénarios suivants :

  • Traité par SRS ou chirurgie avec des lésions résiduelles non traitées restantes. Ces participants sont éligibles pour une inscription immédiate à cette étude à condition qu'au moins une lésion non traitée soit mesurable
  • Les participants qui ont déjà eu une WBRT et/ou une SRS et dont les lésions ont ensuite progressé ou qui ont de nouvelles lésions sont également éligibles. Dans ce cas, les lésions qui ont été traitées par SRS peuvent être considérées comme des lésions cibles s'il existe une preuve non équivoque, de l'avis du médecin traitant, d'une progression après SRS.
  • Les participants qui n'ont pas été précédemment traités par radiothérapie crânienne (par exemple, WBRT ou SRS) sont éligibles pour participer à l'étude, mais ces participants doivent être asymptomatiques de leurs métastases du SNC et ne pas nécessiter de corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes.
  • Les participants qui présentent une maladie systémique stable/absente ou évolutive sont éligibles à cet essai, tant qu'ils remplissent l'un des critères ci-dessus.

Cohorte B :

• Métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives avec indication clinique de résection.
• Toutes les cohortes :
• CSM HER2 positif confirmé pathologiquement par un laboratoire local avec les exigences suivantes : HER2 surexprimé ou amplifié (immunohistochimie de 3+ ou amplification du gène HER2 par hybridation in situ avec un rapport des signaux du gène HER2 aux signaux du centromère 17 ≥ 2,0 ou nombre moyen de copies HER2 ≥ 6,0 signaux/cellules).
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multigate (MUGA).
• Dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début du traitement.
• L'administration concomitante d'autres traitements anticancéreux au cours de cette étude n'est pas autorisée. Notez que l'utilisation concomitante de médicaments de soins de soutien (par ex. agents anti-résorption, analgésiques) est autorisée.
• Le participant a ≥18 ans.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/μl
  • Plaquettes ≥75 000/μl
  • Hémoglobine ≥9 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (limite supérieure de la normale) sauf sujet présentant un syndrome de Gilbert documenté (≤ 5 x LSN) ou une métastase hépatique, qui doit avoir une bilirubine totale de base ≤ 3,0 mg/dL ;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle OU ≤ 5,0 × LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées.
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (ou taux de filtration glomérulaire ≥ 30 ml/min tel que déterminé par l'équation de Cockcroft-Gault)
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 8 jours suivant le début du protocole de traitement.
• Les effets du GDC-0084 sur le développement du fœtus humain sont inconnus et la radiothérapie a des effets tératogènes connus, de sorte que les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de participation à l'étude et 7 mois après la fin de l'administration du trastuzumab conformément aux recommandations de la notice du trastuzumab.
• Le sujet est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé le document de consentement éclairé.
• Le participant doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

• Crise viscérale ou crise viscérale imminente au moment du dépistage.
• Complications du système nerveux central pour lesquelles une intervention neurochirurgicale urgente est indiquée (par exemple, résection, mise en place d'un shunt).
• Métastases leptoméningées connues [Définies comme une cytologie positive du LCR et/ou une preuve radiologique sans équivoque d'une atteinte leptoméningée cliniquement significative. Le prélèvement de LCR n'est pas nécessaire en l'absence de symptômes évocateurs pour exclure une atteinte leptoméningée].
• Patients présentant une contre-indication connue à l'IRM (par exemple, en raison d'un stimulateur cardiaque, d'implants ferromagnétiques, de claustrophobie, d'obésité extrême, d'hypersensibilité, etc.). Cependant, le scanner crânien avec produit de contraste peut être utilisé à la place de l'IRM au départ et tout au long de l'essai si l'IRM est contre-indiquée et si les métastases cérébrales d'un participant sont clairement mesurables par le scanner crânien.
• Chimiothérapie ou thérapie ciblée dans les 14 jours précédant le début du protocole de thérapie. Aucun rinçage n'est requis pour le trastuzumab.
• A déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de PI3K ou de mTOR.
• Aucun rinçage n'est nécessaire pour l'hormonothérapie. Si une patiente a été sous suppression ovarienne pendant au moins 28 jours avant le début du traitement à l'étude, la poursuite de la suppression ovarienne est autorisée selon le protocole. Il n'est pas permis de commencer une nouvelle thérapie endocrinienne pendant la thérapie protocolaire.
• Utilisation actuelle ou antécédents de réception d'un traitement expérimental non approuvé dans les 14 jours précédant le début du protocole de traitement.
• Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité à des composés de composition biologique similaire à GDC-0084 ou à tout constituant du produit.
• Le sujet a une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, une cardiopathie ischémique active, une maladie du myocarde infarctus au cours des six mois précédents, diabète sucré (DM) non contrôlé, ulcération gastrique ou duodénale diagnostiquée au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère. Si un participant a contrôlé le DM mais est incapable de surveiller sa glycémie à la maison, il sera exclu de l'essai.
• Le sujet est enceinte ou allaite.
• Pas de deuxième cancer actif potentiellement mortel.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant le début du protocole thérapeutique.
• Infection active nécessitant des antibiotiques IV au moment de l'initiation du protocole thérapeutique.
• Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou atteinte tumorale étendue des poumons, entraînant une dyspnée au repos.
• Intolérance connue au trastuzumab.
• Intervalle QT ≥ 470 msec.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou de puissants inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Si un participant prend l'un de ces agents et est en mesure d'interrompre le traitement ou de passer à un autre agent, aucun lavage ne sera nécessaire avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez consulter l'annexe M pour la liste des médicaments. Les corticostéroïdes, faibles inducteurs du CYP3A4, sont autorisés. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes