GDC-0084 en combinación con trastuzumab para pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama HER2 positivo

Criterios de inclusión:

Cohorte A:

• Al menos una metástasis medible del SNC, definida como ≥ 10 mm en al menos una dimensión.

• Evidencia inequívoca de metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas, y al menos uno de los siguientes escenarios:

  • Tratado con SRS o cirugía con lesiones residuales no tratadas restantes. Dichos participantes son elegibles para la inscripción inmediata en este estudio siempre que al menos una lesión no tratada sea medible
  • Los participantes que hayan tenido WBRT y/o SRS anteriores y luego cuyas lesiones hayan progresado posteriormente o que tengan nuevas lesiones también son elegibles. En este caso, las lesiones que hayan sido tratadas con SRS podrán ser consideradas como lesiones diana si existe evidencia inequívoca, a juicio del médico tratante, de progresión tras SRS.
  • Los participantes que no hayan sido tratados previamente con radiación craneal (por ejemplo, WBRT o SRS) son elegibles para ingresar al estudio, pero dichos participantes deben estar asintomáticos debido a sus metástasis en el SNC y no requerir corticosteroides para el control de los síntomas.
  • Los participantes que presentan enfermedad sistémica estable/ausente o progresiva son elegibles para este ensayo, siempre que cumplan con uno de los criterios anteriores.

Cohorte B:

• Metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas con indicación clínica de resección.
• Todas las cohortes:
• MBC HER2 positivo confirmado patológicamente por laboratorio local con los siguientes requisitos: HER2 sobreexpresado o amplificado (inmunohistoquímica de 3+ o amplificación del gen HER2 por hibridación in situ con una proporción de señales del gen HER2 a señales del centrómero 17 ≥ 2.0 o número promedio de copias de HER2 ≥ 6,0 señales/células).
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 2.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50% por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA).
• Dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes del inicio del tratamiento.
• No se permite la administración simultánea de otra terapia contra el cáncer durante el curso de este estudio. Tenga en cuenta que el uso simultáneo de medicamentos de atención de apoyo (p. agentes antirresortivos, analgésicos) está permitido.
• El participante tiene ≥18 años.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/μl
  • Plaquetas ≥75.000/μl
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL (límite superior de lo normal) excepto sujetos con síndrome de Gilbert documentado (≤5 x LSN) o metástasis hepática, que deben tener una bilirrubina total basal ≤3,0 mg/dL;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional O ≤ 5,0 × LSN institucional para pacientes con metástasis hepática documentada.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl (o tasa de filtración glomerular ≥ 30 ml/min determinada por la ecuación de Cockcroft-Gault)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 8 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Se desconocen los efectos de GDC-0084 en el feto humano en desarrollo y la radioterapia tiene efectos teratogénicos conocidos, por lo que las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método de control de la natalidad de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio y 7 meses después de completar la administración de Trastuzumab según las recomendaciones del prospecto de Trastuzumab.
• El sujeto es capaz de comprender y cumplir con el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• El participante debe poder tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Crisis visceral o crisis visceral inminente en el momento de la selección.
• Complicaciones del SNC para las que está indicada una intervención neuroquirúrgica urgente (p. ej., resección, colocación de una derivación).
• Metástasis leptomeníngeas conocidas [Definidas como citología del LCR positiva y/o evidencia radiológica inequívoca de compromiso leptomeníngeo clínicamente significativo. No se requiere muestreo de LCR en ausencia de síntomas sugestivos para excluir la participación leptomeníngea].
• Pacientes con contraindicación conocida para la resonancia magnética (por ejemplo, debido a marcapasos, implantes ferromagnéticos, claustrofobia, obesidad extrema, hipersensibilidad, etc.). Sin embargo, la TC craneal con contraste se puede utilizar en lugar de la RM al inicio y durante todo el ensayo si la RM está contraindicada y las metástasis cerebrales de un participante se pueden medir claramente mediante TC craneal.
• Quimioterapia o terapia dirigida dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo. No se requiere lavado para trastuzumab.
• Ha recibido terapia previa con un inhibidor de PI3K o mTOR.
• No se requiere lavado para la terapia endocrina. Si una paciente ha estado en supresión ovárica durante al menos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, se permite la continuación de la supresión ovárica en el protocolo. No está permitido iniciar una nueva terapia endocrina durante la terapia del protocolo.
• Uso actual o antecedentes de recibir un tratamiento en investigación no aprobado dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a compuestos de composición biológica similar a GDC-0084 o cualquier componente del producto.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, cardiopatía isquémica activa, enfermedad miocárdica. infarto dentro de los seis meses previos, diabetes mellitus no controlada (DM), úlcera gástrica o duodenal diagnosticada dentro de los seis meses previos, enfermedad hepática o renal crónica, o desnutrición severa. Si un participante tiene DM controlada pero no puede monitorear los niveles de azúcar en la sangre en el hogar, será excluido del ensayo.
• El sujeto está embarazada o amamantando.
• Ningún cáncer activo, segundo cáncer potencialmente mortal.
• Ha tenido una cirugía mayor dentro de los 21 días antes del inicio de la terapia del protocolo.
• Infección activa que requiere antibióticos IV en el momento del inicio de la terapia del protocolo.
• Enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o afectación tumoral extensa de los pulmones, que provoca disnea en reposo.
• Intolerancia conocida a trastuzumab.
• Tiempo de intervalo QT de ≥ 470 mseg.
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles. Si un participante está tomando uno de estos agentes y puede suspender la terapia o cambiar a un agente diferente, no se requerirá un lavado antes de comenzar la medicación del estudio. Consulte el Apéndice M para ver la lista de medicamentos. Se permiten los corticosteroides, que son inductores débiles de CYP3A4. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas