GDC-0084 in combinatie met trastuzumab voor patiënten met HER2-positieve hersenmetastasen van borstkanker

Inclusiecriteria:

Cohort A:

• Ten minste één meetbare CZS-metastase, gedefinieerd als ≥ 10 mm in ten minste één dimensie.

• Ondubbelzinnig bewijs van nieuwe en/of voortschrijdende hersenmetastasen en minimaal één van de volgende scenario's:

  • Behandeld met SRS of operatie met resterende onbehandelde laesies. Dergelijke deelnemers komen in aanmerking voor onmiddellijke deelname aan dit onderzoek, op voorwaarde dat ten minste één onbehandelde laesie meetbaar is
  • Deelnemers die eerder WBRT en/of SRS hebben gehad en waarvan de laesies vervolgens zijn gevorderd of die nieuwe laesies hebben, komen ook in aanmerking. In dit geval kunnen laesies die met SRS zijn behandeld, worden beschouwd als doellaesies als er naar de mening van de behandelend arts ondubbelzinnig bewijs is van progressie na SRS.
  • Deelnemers die niet eerder zijn behandeld met craniale bestraling (bijv. WBRT of SRS) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, maar dergelijke deelnemers moeten asymptomatisch zijn voor hun CZS-metastasen en geen corticosteroïden nodig hebben voor symptoomcontrole.
  • Deelnemers die zich presenteren met systemische stabiele/afwezige of progressieve ziekte komen in aanmerking voor deze studie, zolang ze voldoen aan een van de bovenstaande criteria.

Cohort B:

• Nieuwe en/of progressieve hersenmetastase(s) met klinische indicatie voor resectie.
• Alle cohorten:
• Pathologisch bevestigde HER2-positieve MBC door lokaal laboratorium met de volgende vereisten: HER2 tot overexpressie gebracht of geamplificeerd (immunohistochemie van 3+ of HER2-genamplificatie door in situ hybridisatie met een verhouding van HER2-gensignalen tot centromeer 17-signalen ≥ 2,0 of gemiddeld aantal HER2-kopieën ≥ 6,0 signalen/cellen).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 2.
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) scan.
• Stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Gelijktijdige toediening van andere antikankertherapieën tijdens dit onderzoek is niet toegestaan. Houd er rekening mee dat gelijktijdig gebruik van ondersteunende zorgmedicatie (bijv. middelen tegen resorptie, pijnstillers) is toegestaan.
• De deelnemer is ≥18 jaar oud.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/μl
  • Bloedplaatjes ≥75.000/μl
  • Hemoglobine ≥9 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl (bovengrens van normaal), behalve patiënt met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (≤ 5 x ULN) of levermetastasen, die een baseline totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moet hebben;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN OF ≤ 5,0 × institutionele ULN voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen.
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl (of glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 30 ml/min zoals bepaald door de Cockcroft-Gault-vergelijking)
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 8 dagen na aanvang van de protocoltherapie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• De effecten van GDC-0084 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend en radiotherapie heeft teratogene effecten gekend, dus vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en 7 maanden na voltooiing van de toediening van Trastuzumab volgens de aanbevelingen in de bijsluiter van Trastuzumab.
• De proefpersoon is in staat het protocol te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend.
• De deelnemer moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden.

Uitsluitingscriteria:

• Viscerale crisis of dreigende viscerale crisis op het moment van screening.
• CZS-complicaties waarvoor dringende neurochirurgische interventie geïndiceerd is (bijv. resectie, shuntplaatsing).
• Bekende leptomeningeale metastasen [Gedefinieerd als positieve CSF-cytologie en/of ondubbelzinnig radiologisch bewijs van klinisch significante leptomeningeale betrokkenheid. CSF-bemonstering is niet vereist bij afwezigheid van suggestieve symptomen om leptomeningeale betrokkenheid uit te sluiten].
• Patiënten met een bekende contra-indicatie voor MRI (bijv. door pacemaker, ferromagnetische implantaten, claustrofobie, extreme obesitas, overgevoeligheid, enz.). CT van het hoofd met contrast kan echter worden gebruikt in plaats van MRI bij baseline en gedurende het hele onderzoek als MRI gecontra-indiceerd is en de hersenmetastasen van een deelnemer duidelijk meetbaar zijn met CT van het hoofd.
• Chemotherapie of gerichte therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie. Er is geen wash-out vereist voor trastuzumab.
• Heeft eerdere therapie gehad met een PI3K- of mTOR-remmer.
• Er is geen wash-out vereist voor endocriene therapie. Als een patiënt ovariumsuppressie heeft ondergaan gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, is voortzetting van ovariumsuppressie volgens het protocol toegestaan. Het starten van een nieuwe endocriene therapie tijdens protocoltherapie is niet toegestaan.
• Huidig ​​gebruik of geschiedenis van het ontvangen van een niet-goedgekeurde onderzoeksbehandeling binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als GDC-0084 of een bestanddeel van het product.
• De patiënt heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, congestief hartfalen - New York Heart Association klasse III of IV, actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct. infarct in de afgelopen zes maanden, ongecontroleerde diabetes mellitus (DM), maag- of darmzweren die in de afgelopen 6 maanden zijn vastgesteld, chronische lever- of nierziekte of ernstige ondervoeding. Als een deelnemer gecontroleerde DM heeft, maar niet in staat is om de bloedsuikerspiegel thuis te controleren, wordt hij uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
• De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
• Geen actieve, tweede potentieel levensbedreigende kanker.
• Heeft een grote operatie ondergaan binnen 21 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie.
• Actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn op het moment dat de protocoltherapie wordt gestart.
• Symptomatische intrinsieke longziekte of uitgebreide tumorbetrokkenheid van de longen, resulterend in kortademigheid in rust.
• Bekende intolerantie voor trastuzumab.
• QT-intervaltijd van ≥ 470 msec.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of sterke inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Als een deelnemer een van deze middelen gebruikt en in staat is om de therapie stop te zetten of over te schakelen op een ander middel, is er geen wash-out nodig voordat met de studiemedicatie wordt begonnen. Zie bijlage M voor de lijst met medicijnen. Corticosteroïden, die zwakke CYP3A4-inductoren zijn, zijn toegestaan. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct