GDC-0084 in Kombination mit Trastuzumab für Patientinnen mit HER2-positiven Brustkrebs-Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

Kohorte A:

• Mindestens eine messbare ZNS-Metastase, definiert als ≥ 10 mm in mindestens einer Dimension.

• Eindeutiger Nachweis neuer und/oder fortschreitender Hirnmetastasen und mindestens eines der folgenden Szenarien:

  • Behandelt mit SRS oder Operation mit verbleibenden unbehandelten Läsionen. Diese Teilnehmer können sofort in diese Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass mindestens eine unbehandelte Läsion messbar ist
  • Teilnehmer, die zuvor eine WBRT und/oder SRS hatten und deren Läsionen später fortgeschritten sind oder die neue Läsionen haben, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt. In diesem Fall können Läsionen, die mit SRS behandelt wurden, als Zielläsionen angesehen werden, wenn es nach Meinung des behandelnden Arztes eindeutige Hinweise auf eine Progression nach SRS gibt.
  • Teilnehmer, die zuvor nicht mit Schädelbestrahlung (z. B. WBRT oder SRS) behandelt wurden, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, aber diese Teilnehmer müssen asymptomatisch in Bezug auf ihre ZNS-Metastasen sein und keine Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigen.
  • Teilnehmer mit systemischer stabiler/abwesender oder fortschreitender Erkrankung sind für diese Studie geeignet, solange sie eines der oben genannten Kriterien erfüllen.

Kohorte B:

• Neue und/oder fortschreitende Hirnmetastase(n) mit klinischer Indikation zur Resektion.
• Alle Kohorten:
• Pathologisch bestätigtes HER2-positives MBC durch lokales Labor mit den folgenden Anforderungen: HER2 überexprimiert oder amplifiziert (Immunhistochemie von 3+ oder HER2-Genamplifikation durch In-situ-Hybridisierung mit einem Verhältnis von HER2-Gensignalen zu Zentromer-17-Signalen ≥ 2,0 oder durchschnittliche HER2-Kopienzahl ≥ 6,0 Signale/Zellen).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
• Stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis für mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung.
• Die gleichzeitige Verabreichung anderer Krebstherapien im Verlauf dieser Studie ist nicht erlaubt. Beachten Sie, dass die gleichzeitige Anwendung unterstützender Medikamente (z. Antiresorptika, Schmerzmittel) ist erlaubt.
• Der Teilnehmer ist ≥18 Jahre alt.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL (Obergrenze des Normalwerts), außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (≤ 5 x ULN) oder Lebermetastasen, die einen Ausgangs-Gesamtbilirubinwert von ≤ 3,0 mg/dL haben müssen;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN ODER ≤ 5,0 × institutioneller ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 8 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Die Wirkungen von GDC-0084 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt und die Strahlentherapie hat bekannte teratogene Wirkungen, so dass Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen müssen, vor Studieneintritt und für die Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) zuzustimmen Dauer der Studienteilnahme und 7 Monate nach Abschluss der Trastuzumab-Verabreichung gemäß den Empfehlungen aus der Trastuzumab-Packungsbeilage.
• Der Proband ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Viszerale Krise oder drohende viszerale Krise zum Zeitpunkt des Screenings.
• ZNS-Komplikationen, bei denen ein dringender neurochirurgischer Eingriff indiziert ist (z. B. Resektion, Shuntanlage).
• Bekannte leptomeningeale Metastasen [Definiert als positive Liquorzytologie und/oder eindeutiger radiologischer Nachweis einer klinisch signifikanten leptomeningealen Beteiligung. Eine Liquorentnahme ist nicht erforderlich, wenn keine suggestiven Symptome vorliegen, um eine leptomeningeale Beteiligung auszuschließen].
• Patienten mit bekannter Kontraindikation für MRT (z. B. aufgrund von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten, Klaustrophobie, extremem Übergewicht, Überempfindlichkeit usw.). Kopf-CT mit Kontrastmittel kann jedoch anstelle von MRT zu Studienbeginn und während der gesamten Studie verwendet werden, wenn MRT kontraindiziert ist und die Hirnmetastasen eines Teilnehmers eindeutig durch Kopf-CT messbar sind.
• Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie. Für Trastuzumab ist keine Auswaschung erforderlich.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem PI3K- oder mTOR-Inhibitor erhalten.
• Für die endokrine Therapie ist keine Auswaschung erforderlich. Wenn eine Patientin mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine ovarielle Suppression erhalten hat, ist die Fortsetzung der ovariellen Suppression laut Protokoll erlaubt. Der Beginn einer neuen endokrinen Therapie während der Protokolltherapie ist nicht zulässig.
• Aktuelle Anwendung oder Vorgeschichte des Erhalts einer nicht zugelassenen Prüfbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie.
• Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie GDC-0084 oder einem Bestandteil des Produkts.
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz – New York Heart Association Klasse III oder IV, aktive ischämische Herzkrankheit, myokardial Infarkt innerhalb der letzten sechs Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus (DM), Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, die innerhalb der letzten 6 Monate diagnostiziert wurden, chronische Leber- oder Nierenerkrankung oder schwere Unterernährung. Wenn ein Teilnehmer DM kontrolliert hat, aber nicht in der Lage ist, den Blutzucker zu Hause zu überwachen, wird er von der Studie ausgeschlossen.
• Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
• Kein aktiver, zweiter potenziell lebensbedrohlicher Krebs.
• Hat sich innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie einer größeren Operation unterzogen.
• Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Beginns der Protokolltherapie i.v. Antibiotika erfordert.
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder ausgedehnter Tumorbefall der Lunge, der zu Ruhedyspnoe führt.
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Trastuzumab.
• QT-Intervallzeit von ≥ 470 ms.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Sollte ein Teilnehmer eines dieser Mittel einnehmen und in der Lage sein, die Therapie abzubrechen oder auf ein anderes Mittel umzusteigen, ist vor Beginn der Studienmedikation keine Auswaschung erforderlich. Die Liste der Medikamente finden Sie in Anhang M. Kortikosteroide, die schwache CYP3A4-Induktoren sind, sind erlaubt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt