GDC-0084 in combinazione con trastuzumab per pazienti con metastasi cerebrali da carcinoma mammario HER2-positivo

Criterio di inclusione:

Coorte A:

• Almeno una metastasi misurabile del SNC, definita come ≥ 10 mm in almeno una dimensione.

• Evidenza inequivocabile di metastasi cerebrali nuove e/o progressive e almeno uno dei seguenti scenari:

  • Trattata con SRS o intervento chirurgico con lesioni residue non trattate rimanenti. Tali partecipanti sono idonei per l'arruolamento immediato in questo studio a condizione che almeno una lesione non trattata sia misurabile
  • Sono ammissibili anche i partecipanti che hanno avuto precedenti WBRT e/o SRS e poi le cui lesioni sono successivamente progredite o che hanno nuove lesioni. In questo caso, le lesioni che sono state trattate con SRS possono essere considerate lesioni target se vi è evidenza inequivocabile, a giudizio del medico curante, di progressione in seguito a SRS.
  • I partecipanti che non sono stati precedentemente trattati con radiazioni craniche (ad es. WBRT o SRS) possono entrare nello studio, ma tali partecipanti devono essere asintomatici dalle loro metastasi del SNC e non richiedere corticosteroidi per il controllo dei sintomi.
  • I partecipanti che presentano una malattia sistemica stabile/assente o progressiva sono idonei a questo studio, purché soddisfino uno dei criteri di cui sopra.

Gruppo B:

• Metastasi cerebrali nuove e/o progressive con indicazione clinica alla resezione.
• Tutte le coorti:
• MBC HER2-positivo confermato patologicamente dal laboratorio locale con i seguenti requisiti: HER2 sovraespresso o amplificato (immunoistochimica di 3+ ​​o amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione in situ con un rapporto tra segnali del gene HER2 e segnali del centromero 17 ≥ 2,0 o numero medio di copie di HER2 ≥ 6,0 segnali/celle).
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigated (MUGA).
• Dose di corticosteroidi stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• La somministrazione concomitante di altre terapie antitumorali durante il corso di questo studio non è consentita. Si noti che l'uso concomitante di farmaci di supporto (ad es. agenti anti-riassorbimento, antidolorifici) è consentito.
• Il partecipante ha ≥18 anni.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/μl
  • Piastrine ≥75.000/μl
  • Emoglobina ≥9 g/dL
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL (limite superiore della norma) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert documentata (≤5 x ULN) o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale ≤3,0 mg/dL;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale O ≤ 5,0 × ULN istituzionale per pazienti con metastasi epatiche documentate.
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 30 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault)
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 8 giorni dall'inizio della terapia del protocollo.
• Gli effetti di GDC-0084 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti e la radioterapia ha effetti teratogeni noti, pertanto le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio e 7 mesi dopo il completamento della somministrazione di Trastuzumab secondo le raccomandazioni del foglietto illustrativo di Trastuzumab.
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• Crisi viscerale o crisi viscerale imminente al momento dello screening.
• Complicanze del sistema nervoso centrale per le quali è indicato un intervento neurochirurgico urgente (ad es. resezione, posizionamento di uno shunt).
• Metastasi leptomeningee note [Definite come citologia positiva del liquido cerebrospinale e/o evidenza radiologica inequivocabile di coinvolgimento leptomeningeo clinicamente significativo. Il campionamento del liquor non è richiesto in assenza di sintomi suggestivi per escludere il coinvolgimento leptomeningeo].
• Pazienti con controindicazione nota alla risonanza magnetica (ad esempio, a causa di pacemaker, impianti ferromagnetici, claustrofobia, obesità estrema, ipersensibilità, ecc.). Tuttavia, la TC dell'encefalo con mezzo di contrasto può essere utilizzata al posto della RM al basale e durante lo studio se la RM è controindicata e le metastasi cerebrali di un partecipante sono chiaramente misurabili mediante TC dell'encefalo.
• Chemioterapia o terapia mirata entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo. Non è richiesto alcun lavaggio per trastuzumab.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un inibitore PI3K o mTOR.
• Non è richiesto alcun lavaggio per la terapia endocrina. Se una paziente è stata in soppressione ovarica per almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, la continuazione della soppressione ovarica è consentita dal protocollo. Non è consentito iniziare una nuova terapia endocrina durante la terapia protocollare.
• Uso attuale o storia di ricezione di un trattamento sperimentale non approvato entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Soggetti con una storia di ipersensibilità a composti di composizione biologica simile a GDC-0084 o qualsiasi componente del prodotto.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, insufficienza cardiaca congestizia-Classe III o IV della New York Heart Association, cardiopatia ischemica attiva, infarto nei sei mesi precedenti, diabete mellito (DM) non controllato, ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei 6 mesi precedenti, malattia epatica o renale cronica o grave malnutrizione. Se un partecipante ha controllato il DM ma non è in grado di monitorare gli zuccheri nel sangue a casa, sarà escluso dalla sperimentazione.
• Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
• Nessun cancro attivo, secondo potenzialmente pericoloso per la vita.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 21 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Infezione attiva che richiede antibiotici EV al momento dell'inizio della terapia del protocollo.
• Malattia polmonare intrinseca sintomatica o esteso coinvolgimento tumorale dei polmoni, con conseguente dispnea a riposo.
• Intolleranza nota al trastuzumab.
• Intervallo QT ≥ 470 msec.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o forti induttori del CYP3A4 non sono idonei. Se un partecipante sta assumendo uno di questi agenti ed è in grado di interrompere la terapia o passare a un agente diverso, non sarà necessario alcun lavaggio prima di iniziare il farmaco in studio. Si prega di consultare l'Appendice M per l'elenco dei farmaci. Sono consentiti i corticosteroidi, che sono deboli induttori del CYP3A4. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico